近日，一篇題為《第三代EGFR和ALK抑制劑：耐藥機制和管理》的綜述發(fā)表于《Nature》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上，該文詳細介紹了第三代EGFR和ALK抑制劑耐藥性的產(chǎn)生機制，并闡述了克服耐藥性的多種策略。
截圖來源：Nature Reviews Clinical Oncology官網(wǎng)
值得注意的是，EGFR是近年來發(fā)現(xiàn)的一個新抗癌靶點，其單靶點抑制劑的臨床療效在很大程度上受到耐藥性的限制，耐藥機制主要包括EGFR點突變、旁路或下游通路異常激活以及腫瘤異質(zhì)性等，而EGFR雙靶點抑制劑的發(fā)現(xiàn)為克服耐藥提供了新的方法，很好的與EGFR單靶點抑制劑形成優(yōu)勢互補。
為此，為降低EGFR單靶點抑制劑的耐藥風險、提高療效、降低劑量和減少不良反應等，EGFR雙靶點抑制劑越來越受到青睞。如EGFR/MET、EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點抑制劑等陸續(xù)走到前臺。
下面且隨筆者一起詳細了解幾種EGFR雙靶點抑制劑以及研發(fā)概況。
EGFR/MET 雙靶點抑制劑
全球僅1款上市
從第一代到第三代EGFR抑制劑，MET一直是令人頭疼的耐藥突變類型。而有意思的是，EGFR和MET這兩個驅(qū)動基因在靶向藥耐藥方面剛好互補，換言之，EGFR靶向藥失效的原因之一是MET通路激活導致，而MET靶向藥失效的部分原因就在于EGFR通路激活。因此，能夠同時抑制EGFR與MET，成為了非常重要的研發(fā)方向，而EGFR/MET“雙抗”的問世，則給患者帶來了新的希望。
據(jù)公開資料顯示，目前全球僅一款EGFR/MET“雙抗”上市，為強生制藥公司旗下楊森制藥研發(fā)的amivantamab（中文名：埃萬妥單抗），用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變（EGFR20ins）的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC），也是全球首 款獲批治療NSCLC的“雙抗”。2021年上市至今，強生并未公布其銷售業(yè)績，不過在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇文章預測了到2027年amivantamab的銷售額，估計會達到4.25億美元。
截圖來源：Nature Reviews Drug Discovery官網(wǎng)
“雙抗”全球銷量預測（圖片來源：參考資料[4]）
再從近期公布的amivantamab一些研究成果來看，其更多可能性紛紛彰顯。如今年AACR大會上公布的Ⅰ期的PALOMA研究結(jié)果顯示，amivantamab皮下注射劑型的使用，具有很好的療效和安全性；2022 ELCC大會上發(fā)布的CHRYSALIS研究D隊列的亞組數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，amivantamab對于腫瘤原發(fā)灶的控制，可能延緩肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展。
據(jù)ClinicalTrials.gov顯示，目前amivantamab在進行的臨床研究共11項，其中3項處于III期，5項處于II期，3項處于I期。
表1 目前amivantamab的臨床研究
數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials.gov
此外，據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已進入臨床的EGFR/MET雙靶點抑制劑有三款：EMB-01、MCLA-129、CKD-702。
表2 進入臨床的EGFR/MET 雙靶點抑制劑
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（不完全統(tǒng)計）
EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點抑制劑
3款上市+18款進入臨床
EGFR、HER2和HER3同屬于ErbB蛋白激酶家族。HER2通過增強親和力和敏感周期，從而減少質(zhì)膜上EGFR的解離、內(nèi)吞或降解，促進其與EGFR的相互作用。
長期使用吉非替尼（EGFR-TK抑制劑）能下調(diào)EGFR的表達，而上調(diào)HER2的表達，這一過程中，由EGFR主導的二聚化將逐漸傾向于HER2/HER3異源二聚化，且不影響絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活。這一模式易受到抗HER2抗體帕妥珠單抗的影響，但HER3在這種模式中的狀態(tài)不會改變。因此，同時靶向EGFR、HER2/HER3可能是克服單藥耐藥的有效療法。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已批準上市的EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點抑制劑均為EGFR/HER2（ERBB2）雙靶點抑制劑，共有3款：尼妥珠單抗（nimotuzumab）、甲苯磺酸拉帕替尼（Lapatinib Ditosylate）、莫博賽替尼（mobocertinib）。已進入臨床的EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點抑制劑包括18款，其中EGFR/ERBB2“雙抗”15款，EGFR/ERBB3“雙抗”3款。
表3 進入臨床的EGFR/其他ErbB家族成員雙靶點抑制劑
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（不完全統(tǒng)計）
值得提及的是， 5月12日恒瑞醫(yī)藥官微發(fā)文表示，甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合卡瑞利珠單抗的國際多中心III期臨床研究達到主要研究終點，研究結(jié)果表明，作為一線治療可以顯著延長晚期肝細胞癌患者的無進展生存期和總生存期。
結(jié) 語
當然，除了靶點MET、ErbB家族，還有一些其他靶點也在參與EGFR這場“雙抗”熱潮，比如處于臨床前的EGFR/4-1BB“雙抗”HLX35、EGFR/CD3“雙抗”GBR-1372等。
EGFR一直是鐵打的明星靶點，但是破解耐藥難題道阻且長，而開發(fā)EGFR雙靶點抑制劑有望提高癌癥療效，克服耐藥。相信新藥物新策略的不斷涌現(xiàn)，定會改變腫瘤治療的未來。
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