從核酸疫 苗的研究歷程來(lái)看，DNA疫 苗才是最早受到醫(yī)學(xué)界關(guān)注的。

       有關(guān)DNA疫 苗研究的論文發(fā)表、專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量，在20世紀(jì)90年代末至21世紀(jì)初達(dá)到高峰。

       而RNA疫 苗的研發(fā)熱情，因?yàn)榉€(wěn)定技術(shù)和遞送系統(tǒng)的制約，直到2014年左右才開(kāi)始升溫。

       但率先問(wèn)世的卻是RNA疫 苗。

       2020年，BioNTech和Moderna的兩款mRNA新冠疫 苗，經(jīng)過(guò)快速高效的驗(yàn)證后驚艷登場(chǎng)，讓核酸疫 苗名聲大噪。

       在新冠疫 苗軍備競(jìng)賽中，DNA疫 苗同樣深度參與。只是，與過(guò)去幾十年一樣，DNA疫 苗依然沒(méi)能打破瓶頸。

       時(shí)至今日，僅有印度藥廠Zydus Cadila的DNA疫 苗獲批上市，歐美等研發(fā)主力軍并未有太大的突破。

       10月27日，全球領(lǐng)頭羊Inovio宣布，不再繼續(xù)開(kāi)發(fā)新冠DNA疫 苗INO-4800。

       而在此前，公司對(duì)其充滿期待。

       / 01 /

       被寄予厚望的路線

       同為核酸疫 苗，DNA疫 苗與mRNA疫 苗的原理接近。

       mRNA疫 苗的核心工作原理是傳遞信息：在細(xì)胞里，它將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。

       而DNA疫 苗在進(jìn)入人體以后，則是先利用人體的自身系統(tǒng)翻譯出對(duì)應(yīng)的mRNA，然后再轉(zhuǎn)錄出蛋白質(zhì)，以達(dá)到激活免疫系統(tǒng)的作用。

       雖然要想達(dá)到相同的效果，DNA疫 苗比mRNA疫 苗多一步，但終究是殊途同歸。

       相比于RNA疫 苗，DNA疫 苗具有眾多潛在優(yōu)點(diǎn)，比如穩(wěn)定性?xún)?yōu)勢(shì)。

       我們知道，mRNA疫 苗最大的困擾是不穩(wěn)定，因此其需要在極低溫的條件中運(yùn)輸、存儲(chǔ)，這對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)的接種提出了很大的挑戰(zhàn)。

       而DNA疫 苗的載體“質(zhì)粒”是環(huán)狀RNA，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，因此可以在室溫下保存。

       Zydus Cadila研發(fā)的全球首 款人用DNA新冠疫 苗ZyCov-D，可在 2-8℃下正常儲(chǔ)存，并能在不高于25℃的環(huán)境中，儲(chǔ)存2個(gè)月的時(shí)間。

       領(lǐng)頭羊Inovio公司設(shè)計(jì)的INO-4800穩(wěn)定性更高。根據(jù)公司口徑，INO-4800可在2－8℃的環(huán)境中，保存5年之久。

       室溫條件下，保存期限依然能達(dá)到1年以上。即便是在37℃的高溫環(huán)境中，也保持穩(wěn)定一個(gè)月以上。很顯然，這是mRNA疫 苗望城莫及的。

       與傳統(tǒng)疫 苗相比，DNA疫 苗制備流程簡(jiǎn)易、成本低；相比于mRNA疫 苗，DNA疫 苗最大的優(yōu)點(diǎn)是，疫 苗穩(wěn)定可長(zhǎng)期室溫保存，DNA疫 苗的潛力不容小覷。

       也正因此，在新冠疫 苗的競(jìng)賽中，DNA疫 苗也是參與角逐的重要一方。目前，全球超過(guò)10款DNA新冠疫 苗處于臨床階段。

       國(guó)內(nèi)，艾棣維欣引進(jìn)了Inovio公司的INO-4800，康泰生物也是宣布要研發(fā)DNA新冠疫 苗。

       / 02 /

       保護(hù)效果的挑戰(zhàn)

       一款新冠疫 苗是否具有商業(yè)價(jià)值，穩(wěn)定性是重要因素，但最為重要的，是擁有更好的保護(hù)效果。從技術(shù)角度來(lái)說(shuō)，這對(duì)于DNA疫 苗是一大挑戰(zhàn)。

       DNA疫 苗的主要挑戰(zhàn)之一是遞送：mRNA疫 苗只需要穿過(guò)一個(gè)膜即可到達(dá)其作用位點(diǎn)（細(xì)胞質(zhì)），而DNA疫 苗需要穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)和核膜。

       由于這種差異，有效傳遞mRNA的脂質(zhì)納米顆粒對(duì)DNA不起作用。從過(guò)去的研究來(lái)看，DNA疫 苗主要采用物理遞送方法，例如電穿孔等。

       所謂電穿孔技術(shù)，原理是在注射部位施加電流，通過(guò)高強(qiáng)度的電場(chǎng)作用，瞬時(shí)提高細(xì)胞膜的通透性，改善人體對(duì)抗原的吸收，從而產(chǎn)生更有效的免疫應(yīng)答。INO-4800采用的就是電穿孔皮內(nèi)給藥的方式。

       不過(guò)，目前來(lái)看，物理遞送方式提高的保護(hù)效果依然有限。而對(duì)DNA疫 苗保護(hù)效果帶來(lái)困擾的，不僅僅是遞送問(wèn)題，還包括其它挑戰(zhàn)。

       I 入，DNA 疫 苗在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)病原體抗原蛋白，可能會(huì)使機(jī)體免疫平衡紊亂，引發(fā)免疫耐受，降低免疫效果。

       所以，如何提高DNA疫 苗的免疫效果，仍是目前的研發(fā)難點(diǎn)所在。

       實(shí)際上，印度Zydus Cadila的ZyCov-D雖然獲批上市，但是免疫效果并不突出。根據(jù)公司發(fā)表的三期臨床研究結(jié)果，該疫 苗在2.77萬(wàn)名受試者中得出的保護(hù)效果數(shù)據(jù)為66.6%。

       從疫 苗研發(fā)角度來(lái)說(shuō)，ZyCov-D是一款成功的產(chǎn)品。畢竟，這一數(shù)字已經(jīng)超過(guò)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的50%及格線。

       但從商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)角度來(lái)說(shuō)，ZyCov-D戰(zhàn)斗力偏弱。在神仙打架的新冠疫 苗競(jìng)賽中，mRNA疫 苗保護(hù)率動(dòng)輒超過(guò)90%，部分滅活疫 苗也展現(xiàn)了超過(guò)ZyCov-D的實(shí)力。

       重組蛋白疫 苗則是艱巨穩(wěn)定性和保護(hù)效果優(yōu)勢(shì)，讓ZyCov-D難有太大的用武之地。這也意味著，ZyCov-D很難走出印度。

       / 03 /

       領(lǐng)頭羊宣布撤退

       ZyCov-D獲批上市之后，DNA新冠疫 苗進(jìn)入利好“空窗期”，再未有一款疫 苗獲得令人振奮的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果。

       看起來(lái)，距離下一款DNA新冠疫 苗獲批上市，或許還要等待較長(zhǎng)的時(shí)間。

       領(lǐng)頭羊Inovio已經(jīng)宣布退出。10月27日， Inovio表示，不再繼續(xù)開(kāi)發(fā)新冠DNA疫 苗INO-4800。在此前，公司對(duì)其充滿期待。

       為什么不再研發(fā)INO-4800？Inovio沒(méi)有給出準(zhǔn)確答案，只是表示，這是基于對(duì)產(chǎn)品管線、市場(chǎng)環(huán)境和全球范圍新冠疫 苗需求變化的整體考慮而做出的決定。

       不過(guò)，“鍋”不能完全由新冠疫 苗需求減少來(lái)背。雖然全球新冠疫 苗接種率較高，但依然存在巨大的潛在市場(chǎng)空間。

       變種毒株不斷，決定了新冠疫 苗在未來(lái)有可能成為持續(xù)性需求；雖然總需求不如以前，但藥企可能會(huì)通過(guò)“提價(jià)”的方式換取合理利潤(rùn)。

       就在Inovio宣布退出新冠疫 苗爭(zhēng)奪戰(zhàn)之前一周，輝瑞就在醞釀新冠疫 苗提價(jià)計(jì)劃?？雌饋?lái)，新冠疫 苗的商業(yè)邏輯，正在向流感疫 苗靠攏。

       資本市場(chǎng)對(duì)于這一邏輯也是頗為認(rèn)可。在輝瑞宣布提價(jià)后一周，美股新冠疫 苗板塊強(qiáng)勢(shì)上漲。在這一背景下，Inovio的撤退，或許也有自身競(jìng)爭(zhēng)力的因素有關(guān)。

       Inovio的決定，勢(shì)必會(huì)對(duì)其它DNA新冠疫 苗研發(fā)企業(yè)造成一定困擾。比如其中國(guó)合作伙伴艾棣維欣。

       2021年1月，艾棣維欣與Inovio達(dá)成合作，引進(jìn)INO-4800的大中華區(qū)權(quán)益。目前，INO-4800是支撐艾棣維欣IPO的核心管線。

       Inovio表示，艾棣維欣依然會(huì)推進(jìn)INO-4800的研發(fā)。那么，INO-4800最終能夠滿足艾棣維欣的期待嗎？

       當(dāng)然，不管在新冠疫 苗的競(jìng)爭(zhēng)中表現(xiàn)如何，DNA疫 苗依然充滿未來(lái)。

       在退出新冠疫 苗的競(jìng)爭(zhēng)之后，lnovio也是表示，接下來(lái)將會(huì)集中精力在其它候選產(chǎn)品上，例如INO-3107和INO-5401。

       屬于DNA疫 苗的黃金時(shí)代，或許越來(lái)越近了。