一直以來(lái)，PROTAC技術(shù)被視為重塑小分子藥物競(jìng)爭(zhēng)格局的存在，該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊們因此備受矚目。
不過(guò)，PROTAC技術(shù)先驅(qū)Arvinas，似乎讓市場(chǎng)失望了。
日前，Arvinas公布了其核心管線ARV-471二期隊(duì)列擴(kuò)展部分的初步結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，ARV-471臨床獲益率為38%，達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。
面對(duì)不錯(cuò)的結(jié)果，公司表示將啟動(dòng)兩項(xiàng)關(guān)鍵3期注冊(cè)試驗(yàn)，以對(duì)藥品療效作進(jìn)一步檢視。
不過(guò)，資本市場(chǎng)對(duì)這一消息卻并不感冒。11月21日，在臨床數(shù)據(jù)“泄漏”當(dāng)天，Arvinas股價(jià)大跌16%。
隨后，公司馬上安排了電話會(huì)議，跟投資者溝通了相應(yīng)的情況。面對(duì)誠(chéng)懇的管理層，二級(jí)市場(chǎng)非常給面子，11月22日，Arvinas股價(jià)再次下跌5.52%。
看起來(lái)，市場(chǎng)從“亮眼”的臨床數(shù)據(jù)背后，嗅到了不一樣的味道。
/ 01 /
被寄予厚望的PROTAC先驅(qū)
提到Arvinas，大致會(huì)想到PROTAC。
因?yàn)锳rvinas是由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授創(chuàng)辦的Biotech，其也是PROTAC領(lǐng)域的先驅(qū)。
PROTAC的中文名為蛋白水解靶向嵌合體，是一種雙功能分子。它由三部分構(gòu)成，一個(gè)靶向目標(biāo)蛋白（POI）的配體、一個(gè)招募E3泛素連接酶配體、一個(gè)將二者連接起來(lái)的連接子。
PROTAC技術(shù)的作用像是“紅娘”，為致病靶點(diǎn)和E3連接酶牽線搭橋，二者互相靠近泛素化后，會(huì)被蛋白酶體識(shí)別并降解。
引領(lǐng)PROTAC技術(shù)潮流的，正是上文提到的ARV-471。作為一款蛋白質(zhì)降解劑，ARV-471可結(jié)合E3泛素連接酶和雌激素受體（ER），被視為乳腺癌治療領(lǐng)域的新希望。
當(dāng)前，ER陽(yáng)性/ HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療金標(biāo)準(zhǔn)，是ER降解劑氟維司群。
雖然氟維司群已經(jīng)驗(yàn)證了ER降解作為治療干預(yù)措施的重要性，但在氟維司群治療六個(gè)月后，與基線水平相比ER依然可以保留高達(dá)50%，這為更有效的ER降解劑提供了機(jī)會(huì)。
對(duì)此，ARV-471展現(xiàn)了強(qiáng)悍的戰(zhàn)斗力。根據(jù)臨床Ⅰ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果，ARV-471在平均接受過(guò)5種前期療法治療的ER陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌患者中，能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達(dá)水平：
平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。
而且，ARV-471對(duì)野生型ER和ER突變體均表現(xiàn)出降解效果，意味著受眾群體規(guī)模會(huì)極其廣泛。
這一臨床數(shù)據(jù)公布后，Arvinas公司股價(jià)在一天之內(nèi)大漲95.06%。Arvinas讓人們首次真正看到了PROTAC小分子藥物廣闊的臨床前景。
/ 02 /
并不“出眾”的ARV-471
如今看來(lái)，ARV-471沒(méi)能滿足市場(chǎng)的期待。正如上文所說(shuō)，面對(duì)公司最新公布的臨床數(shù)據(jù)，投資者用腳投票。
也可以理解，因?yàn)閺腁rvinas公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，ARV-471戰(zhàn)斗力并沒(méi)有那么強(qiáng)悍。
一方面，其針對(duì)攜帶ESR1突變的腫瘤患者，與ESR1野生型腫瘤患者的臨床獲益率差異極大，前者高達(dá)51.2%，后者僅有20%。這一結(jié)果，或使得ARV-471針對(duì)ESR1突變患者受眾群體的“廣度”或許會(huì)受到影響。
另一方面，其似乎存在潛在的安全性問(wèn)題。數(shù)據(jù)顯示，在200mg隊(duì)列中，有1例因治療中出現(xiàn)不良事件而停藥；在500毫克隊(duì)列中，有2次停藥和3次劑量減少。
而根據(jù)此次臨床數(shù)據(jù)，ARV-471與其它競(jìng)品相比，優(yōu)勢(shì)并不明顯。就拿路途坎坷的SERD藥物來(lái)說(shuō)，ARV-471只能展現(xiàn)微弱的優(yōu)勢(shì)。
目前，SERD藥物中，進(jìn)度最快的Radius公司的RAD1902，針對(duì)全人群和ESR1突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期分別為2.79個(gè)月、3.78個(gè)月；
ARV-471低劑量組針對(duì)全人群和ESR1突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期，則分別為3.5個(gè)月和5.5個(gè)月。
而如果相較于ER共價(jià)拮抗劑，ARV-471可能處于劣勢(shì)地位。根據(jù)衛(wèi)材在今年年初公布的其ERα共價(jià)拮抗劑H3B-6545的早期數(shù)據(jù)，H3B-6545針對(duì)全人群的無(wú)進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月。
綜合來(lái)看，市場(chǎng)對(duì)ARV-471的預(yù)期走低，也就不讓人感到意外了。
/ 03 /
革命性技術(shù)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)
過(guò)去幾年，市場(chǎng)對(duì)于PROTAC技術(shù)的預(yù)期逐漸走高。
因?yàn)樾》肿铀幬镅邪l(fā)亟需引入革命性的新技術(shù)，而PROTAC技術(shù)正是為解決該問(wèn)題而生。
與傳統(tǒng)小分子藥物不同的是，PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，就能將致病靶點(diǎn)降解，不可成藥和耐藥性的問(wèn)題自然迎刃而解。
在如此強(qiáng)大理論支撐下，PROTAC技術(shù)自然也吸引力了眾多藥企關(guān)注的目光。輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼；
國(guó)內(nèi)藥企同樣不甘落后，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、海思科、開(kāi)拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等超過(guò)20家藥企布局PROTAC技術(shù)。
隨著ARV-471高開(kāi)低走，無(wú)疑給市場(chǎng)提了個(gè)醒，一項(xiàng)新技術(shù)的發(fā)展很難一蹴而就，PROTAC技術(shù)也不例外。
與ADC、單抗等技術(shù)比起來(lái)，PROTAC技術(shù)并不算成熟，從2001年P(guān)ROTAC概念提出，到2019年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不過(guò)才20年時(shí)間。這背后，還有許多問(wèn)題有待藥企們攻克。
當(dāng)然，這并不會(huì)改變市場(chǎng)對(duì)PROTAC技術(shù)的預(yù)期。
作為一種革命性技術(shù)，甚至有可能徹底重塑小分子藥物競(jìng)爭(zhēng)格局，PROTAC當(dāng)下存在的各種風(fēng)險(xiǎn)、研發(fā)難題，并不能阻攔藥企布局的決心。
回顧近十年生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，技術(shù)革新的浪潮一波高過(guò)一波。有望攻克不可成藥和耐藥性這兩大難題的PROTAC技術(shù)，必然會(huì)帶來(lái)下一波技術(shù)革新浪潮。
而早早站在潮頭做準(zhǔn)備的藥企，終將乘風(fēng)破浪。
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