近日，筆者瀏覽CDE官網(wǎng)時，卻意外發(fā)現(xiàn)皮膚外用化學仿制藥注冊申報的奇怪現(xiàn)象：2005年，重慶華邦制藥已經(jīng)申報上市的地奈德乳膏（批準文號國藥準字H20060725），在2022年，其旗下子公司重慶華邦勝凱制藥繼續(xù)申報仿制。
圖1 地奈德乳膏受理情況
圖片來源：CDE官網(wǎng)截圖
同一個集團公司，卻想要申報同一款皮膚外用化學仿制藥的2個批文，這是為什么？
藥智網(wǎng)收到圈友同樣的疑問：“目前，關(guān)于皮膚外用化學仿制藥還未出臺一致性評價政策，但有廠家用集團子公司申報同樣的仿制藥，可以視同通過一致性評價？如果是原批文公司直接申報補充申請，不算過評？”
業(yè)內(nèi)人士告訴藥智網(wǎng)：“國家尚未出臺皮膚外用化學仿制藥一致性評價相關(guān)政策和指導原則，企業(yè)暫時不能直接申報一致性評價的補充申請，只能另找出路。用子/分公司以新注冊分類4類提交仿制藥申請，來獲取視同通過一致性評價的批文。這也就是藥企‘換馬甲’為同一個皮膚外用化學仿制藥品種申報第2個批文原因所在。”
據(jù)筆者查詢，目前確實沒有皮膚外用化學仿制藥通過補充申請完成一致性評價的情況，只有仿制視同通過的情況。
表1 仿制視同通過情況
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
帶著同一款皮膚外用化學仿制藥為何申請2個批文的疑問，筆者就此展開調(diào)查。
“換馬甲”視同通過，
操作是否具備合理性？
目前，CDE沒有皮膚外用化學仿制藥一致性評價注冊申報通道，像華邦制藥這樣，使用子公司申報同一個品種進行仿制，視同通過一致性評價，是否具備合理性？
帶著這個問題，筆者采訪了藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉先生。
李天泉認為，對于藥企來講，皮膚外用化學仿制藥企業(yè)“換馬甲”申報仿制行為，具備合理性和前瞻性，也是一大值得鼓勵的創(chuàng)舉。
“在沒有相關(guān)注冊通道的情況下，皮膚外用化學仿制藥企業(yè)為了爭奪相關(guān)政策出臺后的市場份額，搶抓政策機遇期、窗口期，做仿制申報視同通過，亦在情理之中。”
就現(xiàn)實而言，藥企與市場的關(guān)聯(lián)度更加緊密，當缺乏順暢的通道情況下，企業(yè)只能通過各種方式“曲線救國”，“試想一下，如果企業(yè)只是等待政策出臺，再進行一致性評價工作，那么自家產(chǎn)品的市場將大打折扣。”
已有相關(guān)技術(shù)指導原則下，
是否需要專門出臺一致性評價政策？
目前，據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)上關(guān)于“皮膚外用化學仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價”關(guān)鍵字的最新動態(tài)顯示，為2022年10月21日，國家藥監(jiān)局對十三屆全國人大五次會議第5940號建議的答復(fù)：
后續(xù)將繼續(xù)推進口服固體制劑和注射劑的一致性評價工作，并在前期工作基礎(chǔ)上，繼續(xù)推進參比制劑遴選發(fā)布工作，研究評估對其他劑型化學仿制藥開展與參比制劑的一致性評價工作。
由此可見，國家藥監(jiān)局并未對皮膚外用化學仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價做出直接回復(fù)，也沒有關(guān)于皮膚外用化學仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價政策。
圖3 對十三屆全國人大五次會議第5940號建議的答復(fù)
圖片來源：NMPA官網(wǎng)截圖
但2021年3月，國家藥監(jiān)局已經(jīng)出臺《皮膚外用化學仿制藥研究技術(shù)指導原則（試行）》，明確了對皮膚外用化學仿制藥的技術(shù)相關(guān)指導原則。
李天泉認為，既然國家藥監(jiān)局針對皮膚外用化學仿制藥已有技術(shù)指導原則，如果某藥企（獨立法人）擁有某皮膚外用化學仿制藥批文，可以按照補充申請去申報一致性評價（建議CDE考慮開通這一途徑）；如果藥企本身沒有批文，可以申報仿制，完成視同通過一致性評價。
他進一步補充到，《皮膚外用化學仿制藥研究技術(shù)指導原則（試行）》，相當于一致性評價的指導原則，就技術(shù)而言，二者沒有本質(zhì)區(qū)別。只需要國家藥監(jiān)局給出明示，放開皮膚外用化學仿制藥申報通道即可。
“國家藥監(jiān)局已經(jīng)明確、并開展了口服固體制劑的一致性評價、化學藥品注射劑仿制藥的一致性評價的相關(guān)工作，建議除了目前已有一致性評價政策的劑型外，其他劑型的仿制藥，都陸續(xù)開展一致性評價相關(guān)工作，提高仿制藥質(zhì)量，規(guī)范仿制藥市場。”
皮膚外用化學仿制藥
一致性評價技術(shù)難點
近年來，為了保障仿制藥的安全性和有效性，在臨床上實現(xiàn)與原研藥的相互替代，國家將提高仿制藥質(zhì)量列為重要改革目標之一。
2016年5月、2020年5月，由原食品藥品監(jiān)管總局、國家藥監(jiān)局陸續(xù)開展口服固體制劑的一致性評價、化學藥品注射劑仿制藥的一致性評價工作。
為何遲遲不進行皮膚外用化學仿制藥一致性評價相關(guān)工作？或許與其技術(shù)難點有關(guān)。
據(jù)了解，皮膚外用藥是一類作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等，其中軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑處方組成復(fù)雜，多為半固體制劑，具有多相、熱力學不穩(wěn)定等特點。
一位不愿具名的專家對藥智網(wǎng)透露，對于皮膚外用化學仿制藥一致性評價的技術(shù)難點來說，體外釋放是重點，穩(wěn)定性和雜質(zhì)研究是難點。
由于皮膚外用化學仿制藥屬于皮膚科類藥物，通常在皮膚表面給藥，表皮的完整性將影響藥物吸收，“可能只有部分劑量的藥物透過皮膚，進入體內(nèi)循環(huán)，在前期藥物研發(fā)時，必須通過藥物臨床前研究對藥物質(zhì)量進行控制，保證藥物的安全性。”
而在皮膚制劑的雜質(zhì)分析中，需考慮由于乳膏劑同時存在油相和水相2種溶劑系統(tǒng)，對原料藥穩(wěn)定性均應(yīng)予以考慮和研究，“必須結(jié)合指導原則的要求，參考參比制劑的研究信息和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。”
小結(jié)
我國是仿制藥大國，也是世界第二大醫(yī)藥消費市場，開展仿制藥一致性評價，是保障藥品安全的一項重要舉措，對助力制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，提升我國仿制藥質(zhì)量具有重要意義。
“希望國家能夠早日出臺不同劑型的仿制藥一致性評價政策，或補充申請通道，促進仿制藥行業(yè)規(guī)范發(fā)展。”李天泉說道。
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