自從2018年發(fā)生的沙坦類藥物的亞硝胺雜質(zhì)事件之后，F(xiàn)DA一直在加緊制藥公司和CDMO對于API與制劑中亞硝胺雜質(zhì)的監(jiān)控管理。
而如今，苯污染成為了FDA關(guān)注的下一個致癌雜質(zhì)。
據(jù)悉，相關(guān)制藥公司已經(jīng)開始陸續(xù)接受到FDA的信件，要求對可能被苯污染的藥物進行風(fēng)險評估。
目前，F(xiàn)DA正在評估某些藥物中苯污染的根本原因，并提醒藥品制造商注意藥物成分和其他造成苯污染的潛在風(fēng)險。
明確人類致癌物
苯是一種已知的人類致癌物，會導(dǎo)致白血病和其他血液疾病。
由于苯污染，某些洗手液和氣霧劑藥品已被召回。這種污染可能與制劑中的非活性成分，諸如卡波姆（Carbo-mer，增稠劑）、異丁烷（噴霧推進劑）或其他由碳氫化合物制成的藥物成分有關(guān)。
FDA提醒藥品制造商，他們需要建立科學(xué)且適當?shù)囊?guī)范和測試程序，以確保藥物成分（活性和非活性成分）和成品藥符合適當?shù)馁|(zhì)量規(guī)范（21 CFR 211.84、21 CFR 211.160）。這包括在放行前對原材料和成品批次(21 CFR 211.165)進行測試，以確保它們符合適當?shù)奶匦?、效果、質(zhì)量和純度規(guī)范。
使用風(fēng)險評估等工具是應(yīng)對這種局面的有效手段之一，藥物制造商以此來確定他們是否具有適當?shù)臏y試方法和控制措施，以確保藥物不受污染。FDA已與制造商討論進行風(fēng)險評估，以評估其藥品和成分（包括活性成分和非活性成分）中可能存在的苯。
FDA特別強調(diào)，需要尤其關(guān)注碳氫化合物，以及使用苯或其他碳氫化合物為原料制造出來的藥物成分（包括賦形劑）。
基于明確的人類致癌物身份，F(xiàn)DA責令制造商不應(yīng)在制造藥物時使用苯。ICH Q3C雜質(zhì)規(guī)定，1類溶劑（例如苯）由于具有不可接受的毒 性，因此不應(yīng)用于原料藥、賦形劑或藥品的生產(chǎn)。該指南指出，如果苯的使用不可避免地用于生產(chǎn)具有顯著治療效果的藥物產(chǎn)品，則其水平應(yīng)限制在2 ppm以下。
苯含量超標情況層出不窮
然而在現(xiàn)實中，苯含量超標的情況層出不窮。
除了FDA在今年的幾封警告信中指出的消毒劑苯超標之外，很多化妝用品中的苯含量也令人擔憂。
美國獨立QA實驗室Valisure分析了來自69個不同品牌的294個獨特的防曬霜批次。他們發(fā)現(xiàn)27%的樣品具有可檢測水平的苯。有些含有高達FDA推薦允許量的3倍。在噴霧劑、乳液和凝膠中也發(fā)現(xiàn)了苯污染。一些產(chǎn)品的化學(xué)和礦物基配方被發(fā)現(xiàn)含有苯。
來自四家公司（Sun Bum、Neutrogena、Fruit of the Earth和CVS）的14種產(chǎn)品含有2.8–6.3ppm的苯。這些水平（大于2ppm）超過了FDA的安全限制。
來自8個不同品牌的26種產(chǎn)品的苯含量在0.11–1.99 ppm之間，低于2 ppm的水平符合FDA的建議。來自17個品牌的38種產(chǎn)品的苯含量低于0.1ppm。
值得注意的是，防曬霜并不遵循FDA的苯含量低于2 ppm的質(zhì)量標準，但在這些產(chǎn)品中檢測出苯，仍然不是什么好事情。
藥品中的苯限量？
在FDA評估某些藥物中苯污染的根本原因時，他們正在采取逐步的方法來解決上市藥品中苯污染的可能性，方法是首先根據(jù)ICH指南中描述的注意事項，確認那些苯含量高于2 ppm的產(chǎn)品，哪些應(yīng)該召回，哪些不應(yīng)放行。
同時，F(xiàn)DA還將審查來自藥品制造商的確定存在苯的現(xiàn)場警報報告。該信息將有助于進一步更新FDA酌情限制藥品中苯含量的方法。
FDA注意到，某些美國藥典(USP-NF)的卡波姆（Carbo-mer）專論允許苯含量為100 ppm或更高。為了消除混淆，并且由于與這些不可接受的苯水平相關(guān)的安全問題，F(xiàn)DA已要求USP從他們的綱要中刪除（或“省略”）這些專論。
為了確保產(chǎn)品符合適當?shù)馁|(zhì)量規(guī)范（21 CFR 211.84、21 CFR 211.160），并符合ICH Q3C指南中的建議，那些確定藥物苯污染風(fēng)險或確認苯存在于藥品中的申請人和制造商，還應(yīng)采取措施使用不含苯的成分，或者將不可接受的苯雜質(zhì)水平的風(fēng)險降至最低。FDA打算為制造商發(fā)布關(guān)于推薦測試方法的指南，以及制造商需要修改其合法上市藥品的配方或制造工藝的適當步驟。
藥品制造商應(yīng)該怎么做？
藥品制造商必須確保其藥品的安全性和質(zhì)量。與ICH Q3指南的建議一致，制造商不應(yīng)在藥物制造中使用苯。碳氫化合物或用苯或其他碳氫化合物制造的成分可能受到苯污染。
FDA還注意到一些成分，例如抗真菌防腐劑苯甲酸鈉（benzoate），在某些條件下可能會形成苯（圖2）。FDA提醒制造商，在整個藥物生命周期中原材料的變化，包括原材料供應(yīng)商的變化，需要對苯污染的潛在風(fēng)險進行額外的審查。
苯甲酸鹽脫羧降解為苯的化學(xué)過程
圖片來源：參考資料
FDA提醒NDA和ANDA產(chǎn)品的制造商，如果測試顯示他們的藥品中苯含量超過2 ppm(21 CFR 314.81(b)(1)(ii))，他們有義務(wù)提交現(xiàn)場警報報告(FAR)。
參考來源：
1. Bass,D.The carcinogen benzene is found in several sunscreen products.02,06,2021.https://sheaaestheticclinic.com/blog/the-carcinogen-benzene-is-found-in-several-sunscreen-products
2. FDA alerts drug manufacturers to the risk of benzene contamination in certain drugs
3. https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/fda-alerts-drug-manufacturers-risk-benzene-contamination-certain-drugs
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