靶向蛋白降解技術(shù)是一種新型的藥物發(fā)現(xiàn)策略，主要通過誘導(dǎo)致病靶蛋白的快速降解發(fā)揮治療作用。它在治療癌癥、傳染性、炎癥和神經(jīng)退行性疾病等疾病方面顯示出了巨大的潛力，特別是對于那些具有“不可成藥”的致病蛋白靶點(diǎn)的疾病。分子膠降解劑簡化了傳統(tǒng)PROTAC降解劑的結(jié)構(gòu)，具有更好的成藥性，極大豐富了靶向蛋白降解領(lǐng)域的研究。當(dāng)前，分子膠正以全新的姿態(tài)進(jìn)入人們的視野。
分子膠介紹
目前，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)已成為藥物研發(fā)的一種開創(chuàng)性策略。這種方法正在成為一種新型的治療方法，用于治療癌癥、炎癥和免疫性疾病以及感染等疾病，因?yàn)槠渲性S多疾病是由致病蛋白的異常表達(dá)驅(qū)動(dòng)的。TPD具有作用范圍更廣、可靶向“不可成藥”靶點(diǎn)以及克服耐藥性等優(yōu)勢而備受矚目。
分子膠是一種接近誘導(dǎo)的小分子，它可以精確地用時(shí)間控制各種生物過程，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)調(diào)控和蛋白質(zhì)折疊、定位和降解（圖1）。分子膠作為接近的化學(xué)誘導(dǎo)劑，可以通過形成三元配合物促進(jìn)兩種蛋白質(zhì)的二聚或共定位，導(dǎo)致不同的生物學(xué)和藥理功能。
圖1.分子膠作用機(jī)制
“分子膠”的概念最早出現(xiàn)在1990年代初期，免疫抑制劑環(huán)孢菌素A(CsA) 和FK506是分子膠的第一個(gè)例子，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A和FK506以分子膠的形式發(fā)揮作用，CsA和FK506可以分別誘導(dǎo)親環(huán)蛋白-CsA-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶以及 FKBP12-FK506-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶兩種三元復(fù)合物的形成。免疫抑制劑雷帕霉素也可以作為分子膠來穩(wěn)定FKBP12-雷帕霉素-FRB(mTOR)三元復(fù)合物。2013年，研究人員闡明了沙利度胺類似物作為分子膠降解劑的作用機(jī)制。從2014年后，分子膠降解劑逐漸興起，并逐步發(fā)展成為研發(fā)人員關(guān)注的焦點(diǎn)（圖2）。
圖2.分子膠降解劑的研發(fā)歷程
此外，類似分子膠這種化學(xué)誘導(dǎo)蛋白復(fù)合物的新機(jī)制正在成為探索生物過程和開發(fā)治療藥物的有效策略，它激發(fā)了從天然產(chǎn)物和合成分子中發(fā)現(xiàn)分子膠的靈感。目前，分子膠誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解已經(jīng)引起了藥物發(fā)現(xiàn)的廣泛興趣。分子膠降解劑誘導(dǎo)或穩(wěn)定泛素連接酶和目標(biāo)蛋白（底物）之間的蛋白-蛋白相互作用PPI，導(dǎo)致蛋白質(zhì)泛素化和隨后的蛋白酶體降解。分子膠通常通過增強(qiáng)已存在的PPI或誘導(dǎo)與E3泛素連接酶的底物受體形成新的PPI復(fù)合物來招募靶蛋白進(jìn)行降解。
與傳統(tǒng)的小分子酶抑制劑或受體拮抗劑相比，分子膠降解劑有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：
1、在作用機(jī)制方面，分子膠降解劑以亞化學(xué)計(jì)量學(xué)和催化學(xué)的方式驅(qū)動(dòng)目標(biāo)蛋白的泛素化和降解。
2、分子膠使以前無法獲得或不可成藥的靶蛋白得以降解。經(jīng)典的小分子抑制劑通過結(jié)合到目標(biāo)蛋白上的一個(gè)可配體的口袋來發(fā)揮作用。相比之下，分子膠不需要在目標(biāo)蛋白上的結(jié)合口袋。相反，分子膠誘導(dǎo)或加強(qiáng)受體和目標(biāo)蛋白之間的相互作用，這些蛋白通常不直接相互作用。
因此，分子膠能夠降解傳統(tǒng)策略難以成藥的治療靶點(diǎn)，并擴(kuò)大了“可用藥”蛋白的范圍。
分子膠與PROTAC比較
PROTAC和分子膠（molecular glue）是基于泛素蛋白酶體系統(tǒng)的靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)的兩種主要模式（圖3）。其中，PROTAC是通過招募E3泛素連接酶，誘導(dǎo)靶蛋白靠近E3泛素連接酶，導(dǎo)致靶蛋白泛素化和降解。而分子膠是通過修飾泛素連接酶表面，促進(jìn)或誘導(dǎo)E3泛素連接酶與靶蛋白之間發(fā)生蛋白-蛋白相互作用（PPI），使靶蛋白泛素化進(jìn)而降解。
此外，PROTACs的靶蛋白和分子機(jī)制是可以預(yù)測的，可以根據(jù)配體與靶蛋白的結(jié)合方式進(jìn)行合理設(shè)計(jì)。而分子膠的發(fā)現(xiàn)則具有很大的偶然性，缺乏系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)手段和合理的設(shè)計(jì)策略。分子膠無法像PROTAC一樣可以通過各組分大規(guī)模篩選獲得，所以迄今為止發(fā)現(xiàn)的分子膠降解劑寥寥可數(shù)。目前，分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)策略主要包括：1、高通量篩選2、從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn) 3、化學(xué)基因組篩選。
分子膠的優(yōu)勢在于可以通過促進(jìn)泛素連接酶和靶蛋白之間的PPI，降解無配體結(jié)合的蛋白，表現(xiàn)出優(yōu)于小分子藥物的治療效果。然而，PROTAC通常具有高分子量(MW)、較差的細(xì)胞滲透性和藥代動(dòng)力學(xué)PK特征，這阻礙了PROTACs在臨床治療中的發(fā)展。分子膠則具有較低的分子量、較高的細(xì)胞通透性和更好的口服吸收，符合“成藥五規(guī)則”，表現(xiàn)出更好的成藥性。因此，分子膠藥物表現(xiàn)出極大的臨床潛力。
圖3.分子膠與PROTAC對比
分子膠降解劑最新研究進(jìn)展
目前，全球共有3款分子膠藥物獲批上市。分別是沙利度胺及其衍生物（來那度胺和泊馬度胺）。這三款藥物因具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗腫瘤作用而被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤等疾病。此外，也有多款分子膠藥物獲批臨床。國內(nèi)外藥企均在分子膠領(lǐng)域進(jìn)行布局，包括：諾華、拜耳、BMS等制藥巨頭。這展示了分子膠藥物未來巨大的市場前景。
圖4.上市或正在臨床階段的分子膠
小結(jié)
近年來，靶向蛋白降解（TPD）是一個(gè)富有前景的研究領(lǐng)域，它的出現(xiàn)改變了藥物開發(fā)的格局，開拓了新的藥物靶點(diǎn)和藥物藍(lán)圖，為不可成藥靶標(biāo)的藥物研發(fā)開辟了新的途徑。盡管作為靶向蛋白降解劑之一的分子膠藥物的研發(fā)還處于起步階段，且分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)具有很大的偶然性，尚無合理設(shè)計(jì)分子膠降解劑的策略。但隨著藥物研發(fā)技術(shù)的不斷突破與革新，我們相信會有更多的分子膠藥物獲批臨床，推進(jìn)上市，造福更多的患者。
參考文獻(xiàn)
1、Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00895
2、Chemically induced proximity in biology and medicine. Science 2018, 359, No. eaao5902.
3、The Rise of Molecular Glues. Cell 2021, 184, 3?9.
4、A critical evaluation of the approaches to targeted protein degradation for drug discovery. Drug Discovery Today: Technol. 2019, 31, 5?13.
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