2022年3月9日，中國(guó)生物制藥（下稱“中生制藥”）宣布，其總部設(shè)于英國(guó)的全資子公司invoX Pharma已成功收購(gòu)F-star Therapeutics，現(xiàn)金代價(jià)總額約1.61億美元，且已取得所有為完成交易所需的監(jiān)管許可，包括獲得負(fù)責(zé)執(zhí)行英國(guó)國(guó)家安全與投資法的監(jiān)管機(jī)構(gòu)及美國(guó)外國(guó)投資委員會(huì)（CFIUS）的許可。這意味著歷經(jīng)數(shù)次延期后，中生制藥收購(gòu)F-star終獲成功。

       F-star深陷現(xiàn)金流危機(jī)

       F-star創(chuàng)立于2006年，是一家臨床階段的生物醫(yī)藥公司，致力于開(kāi)發(fā)新一代免疫療法。F-star的前身為2002年成立的小分子核苷酸雜交技術(shù)平臺(tái)研發(fā)型公司Spring Bank Technologies,Inc。2003年，Spring Bank從加拿大一家名為Micrologix Biotech的公司收購(gòu)了治療乙肝的藥物MBI-1313的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。MBI-1313是一種核苷酸類藥物，但是MBI-1313的研發(fā)并不順利，尚未進(jìn)入臨床階段便終止了臨床前研究。

       隨后，Spring Bank又啟動(dòng)了MBI-1313前體藥物SB-9200的研究，依然遭遇滑鐵盧。2019年12月，Spring Bank宣布停止正在進(jìn)行的SB-9200在慢乙肝患者中安全性和療效的研究，包括在慢乙肝受試者中進(jìn)行的所有劑量組的用藥和受試者招募。同時(shí)，Spring Bank還表示不會(huì)為針對(duì)慢乙肝治療的項(xiàng)目投入更多研發(fā)資源，這預(yù)示著Spring Bank將徹底退出乙肝新藥研發(fā)領(lǐng)域。

       為了走出失敗陰影，尋找新的研發(fā)方向，2020年，Spring Bank宣布與英國(guó)非上市公司F-star通過(guò)增發(fā)換股實(shí)現(xiàn)合并，此后公司以F-Star的名稱作為上市公司運(yùn)營(yíng)。

       F-star公司是一家專注于雙特異性抗體開(kāi)發(fā)的平臺(tái)公司，其具有天然抗體Fc區(qū)替換平臺(tái)，能對(duì)天然抗體的Fc區(qū)進(jìn)行改造，導(dǎo)入兩個(gè)額外的不同抗原結(jié)合位點(diǎn)。通過(guò)該平臺(tái)產(chǎn)生的四價(jià)雙特異性抗體mAb2不僅能夠同時(shí)與兩種不同的抗原結(jié)合，而且能夠提供更好的免疫激活活性，安全性良好。其雙抗技術(shù)平臺(tái)經(jīng)多家合作的MNC驗(yàn)證過(guò)。

       2013年，F(xiàn)-star與勃林格殷格翰達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)多達(dá)七個(gè)獨(dú)立靶點(diǎn)的新型抗體療法；2014年，F(xiàn)-star與BMS合作，BMS將獲得其靶向HER2的核心資產(chǎn)FS-102的全球排他性權(quán)利；2017年，F(xiàn)-star與默克達(dá)成合作，將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化F-star的5款抗腫瘤雙抗；2021年，F(xiàn)-star與阿斯利康合作，根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將獲得F-star新型臨床前STING抑制劑的獨(dú)家權(quán)利，并負(fù)責(zé)STING抑制劑化合物的所有研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       F-star與Spring Bank合并后，新成立的F-star主要推進(jìn)多個(gè)抗體項(xiàng)目的研發(fā)：

       FS118

       一種靶向PD-L1和LAG-3的雙檢查點(diǎn)抑制劑，目前正在進(jìn)行頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的II期臨床試驗(yàn).

       FS222

       一種雙重靶向CD137(4-1BB)及PD-L1的抑制劑，其主要針對(duì)PD-L1低水平表達(dá)的患者，在阻斷PD-1/PD-L1通路的同時(shí)，刺激CD137通路，促進(jìn)免疫激活。

       FS120

       一種靶向OX40及CD137的雙重激動(dòng)劑，通過(guò)FcgR非依賴性機(jī)制同時(shí)結(jié)合到兩個(gè)靶標(biāo)來(lái)激活CD4和CD8 T細(xì)胞。FS120可與PD-1或化療聯(lián)用，通過(guò)增強(qiáng)PD-1介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，提高抗腫瘤療效。

       SB11285

       一種新型靜脈注射的STING激動(dòng)劑，目前正在進(jìn)行用于治療實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗(yàn)。

       雖然與F-star合并使Spring Bank找到了新的研發(fā)方向，但并未改變其財(cái)務(wù)狀況。年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2020年—2022年1季度，F(xiàn)-star的營(yíng)業(yè)總收入為1126萬(wàn)元、2117萬(wàn)元及255萬(wàn)元，凈利潤(rùn)分別為-2562萬(wàn)元、-3128萬(wàn)元及-1209萬(wàn)元。

       F-star在財(cái)報(bào)中曾表示，需要額外的融資或股權(quán)交易才能繼續(xù)運(yùn)營(yíng)下去。此時(shí)，如果能夠有一家企業(yè)出資支持F-star的研發(fā)，好像是個(gè)不錯(cuò)的選擇。

       中生制藥欲通過(guò)收購(gòu)助力轉(zhuǎn)型

       中生制藥是一家綜合性制藥企業(yè)，產(chǎn)品布局抗腫瘤用藥、肝病用藥、心腦血管用藥等，是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新研究和研發(fā)驅(qū)動(dòng)型醫(yī)藥集團(tuán)。以仿制藥起家的正大天晴是中生制藥的核心企業(yè)。正大天晴以肝病起家，憑借優(yōu)秀的銷售能力，在肝病領(lǐng)域，正大天晴的市場(chǎng)份額數(shù)一數(shù)二。但是國(guó)家?guī)Я坎少?gòu)打破了這一市場(chǎng)格局，正大天晴不得不面對(duì)激烈的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，其肝病藥物銷售額也在逐年下降。

       因此中生制藥/正大天晴不得不從仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型。為了快速延伸產(chǎn)品管線，在自主研發(fā)的同時(shí)，中生制藥/正大天晴也在積極進(jìn)行外延式研發(fā)合作。

       2019年，正大天晴與美國(guó)生物技術(shù)公司Abpro Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)腫瘤免疫學(xué)合作協(xié)議，雙方將利用Abpro公司專有的抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)來(lái)開(kāi)發(fā)多種創(chuàng)新雙特異性抗體療法。根據(jù)協(xié)議，正大天晴將向Abpro支付6000萬(wàn)美元的近期研發(fā)資金以及總額高達(dá)40億美元的里程碑款項(xiàng)和特許權(quán)使用費(fèi)。

       2022年4月，正大天晴與安源醫(yī)藥簽訂了就治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和II型糖尿?。═2DM）的新型生物藥AP025和AP026在中國(guó)和部分亞洲地區(qū)的獨(dú)家合作與許可協(xié)議。安源醫(yī)藥為此將獲得最高3.42億元人民幣的首付款與里程碑付款，以及個(gè)位數(shù)的分級(jí)凈銷售額特許權(quán)使用費(fèi)。

       此次收購(gòu)F-star，中生制藥獲得了三款處于臨床階段的雙特異性抗體：FS118，F(xiàn)S222和FS120。對(duì)于收購(gòu)F-star的意義，中生制藥在公告中披露了兩點(diǎn)：

       ?這三款處于臨床階段的雙抗，增強(qiáng)了中生制藥全球腫瘤免疫管線，補(bǔ)充了核心檢查點(diǎn)抑制劑及其它產(chǎn)品的管線組合，并進(jìn)一步加強(qiáng)公司在全球臨床研究和注冊(cè)監(jiān)管的能力，從而加快其在全球腫瘤管線的開(kāi)發(fā)。

       ?此次收購(gòu)使中生制藥獲得了F-star專有的新一代雙抗平臺(tái)，并獲得包括91名在抗體工程、藥物發(fā)現(xiàn)、注冊(cè)監(jiān)管事務(wù)方面經(jīng)驗(yàn)豐富的科學(xué)團(tuán)隊(duì)。

       收購(gòu)過(guò)程一波三折終獲成功

       事實(shí)上，早在去年年中，中生制藥與F-star便敲定了并購(gòu)方案，此后一波三折。卡脖子之處主要在美國(guó)外國(guó)投資委員會(huì)（CFIUS）。CFIUS成立于1975年，是一個(gè)由美國(guó)財(cái)政部、司法部、商務(wù)部、國(guó)防部等十多個(gè)重要部門(mén)組成的機(jī)構(gòu)，工作職責(zé)就是審查外資并購(gòu)交易，確保外資不會(huì)對(duì)國(guó)家安全帶來(lái)重大負(fù)面影響。

       2022年9月，拜登政府簽署了一項(xiàng)行政命令，就CFIUS在審查并購(gòu)交易時(shí)，應(yīng)考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素給予了指示，其中生物技術(shù)和生物制造在列。2022年11月1日，中生制藥與F-star的并購(gòu)交易受到了CFIUS的窗口指導(dǎo)，二者撤回了此前的并購(gòu)提案，并作出更正后重新提交。

       2022年12月5日，中生制藥宣布對(duì)F-star的收購(gòu)期限延長(zhǎng)至12月16日，隨后再次宣布延期至12月30日。

       2022年12月29日，CFIUS因擔(dān)憂國(guó)家安全，發(fā)布臨時(shí)命令，將該交易審查期限延長(zhǎng)至2023年1月31日。期間，中生制藥和F-star一直在與CFIUS進(jìn)行積極談判，希望消除CFIUS對(duì)該交易可能帶來(lái)的國(guó)家安全風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。終于，此次并購(gòu)案于2022年3月7日塵埃落定，其對(duì)中國(guó)藥企出海并購(gòu)的意義不言而喻。

       現(xiàn)在是中國(guó)藥企出海并購(gòu)的好時(shí)機(jī)嗎？

       進(jìn)入2023年，雖然普遍預(yù)測(cè)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將走出低谷，但復(fù)蘇尚需時(shí)間。那么，現(xiàn)在是中國(guó)藥企出海并購(gòu)的好時(shí)機(jī)嗎？誠(chéng)然，近一年多來(lái)，全球中小型Biotech正經(jīng)歷著難熬的資本寒冬，很多Biotech賬面資金不足，缺乏融資，除了尋求出售藥物權(quán)益外，就只有“賣身“續(xù)命，這其中不乏極具潛力的產(chǎn)品管線，而且部分Biotech估值偏低。對(duì)于手握充足現(xiàn)金流的國(guó)內(nèi)大藥企來(lái)說(shuō)，正是“抄底”的好時(shí)機(jī)。

       但我們要清楚的是，在短期內(nèi)我國(guó)主流藥企尚僅具備國(guó)內(nèi)市場(chǎng)商業(yè)化的能力，難以將收購(gòu)來(lái)的產(chǎn)品通過(guò)全球銷售網(wǎng)絡(luò)來(lái)獲取更大的利潤(rùn)，特別是定價(jià)最高的美國(guó)市場(chǎng)，因此，現(xiàn)階段我國(guó)藥企的海外收購(gòu)能力仍將被限制。

       此次中生制藥對(duì)F-star的收購(gòu)，可以視作中國(guó)藥企在海外并購(gòu)的一次嘗試，如果因此獲得不錯(cuò)的回報(bào)，對(duì)中國(guó)藥企出海并購(gòu)biotech將是莫大的鼓勵(lì)。

       參考來(lái)源

       1. 《最高超過(guò)3.42億元，正大天晴與安源醫(yī)藥就非酒精性脂肪性肝炎和II型糖尿病兩款藥物達(dá)成戰(zhàn)略合作》，醫(yī)谷，2022-04-25

       2. Abpro and NJCTTQ Enter Into Partnership For Development of Multiple Novel Bispecific Antibodies；

       3. 《收購(gòu)潮起，出海懸命，biotech下一步怎么走？》，深藍(lán)觀，2022-02-11

       4. 封面圖片來(lái)源：中國(guó)生物制藥官網(wǎng)