近日，默沙東宣布旗下在研產品PCSK9抑制劑MK-0616在2期臨床研究中可顯著降低高膽固醇血癥的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），或有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑。
PCSK9靶向藥在降脂藥市場上的嶄露頭角使得國內創(chuàng)新藥企紛紛開展起該類型藥物的研發(fā)工作，隨著創(chuàng)新在研產品的不斷涌現(xiàn)，國產PCSK9抑制劑離商業(yè)爆發(fā)還有多遠？在本文中，作者將從PCSK9靶向藥的市場前景、銷售格局角度以及國內研發(fā)角度，為正在思考布局PCSK9抑制劑的企業(yè)或投資者提供思路。
MK-0616的2期臨床研究
資料來源：公司官網
中國血脂異?；疾÷矢哌_40%
PCSK9，市場空間廣闊
根據《中國心血管健康與疾病報告2021》數(shù)據顯示，在中國高血壓調查中，中國≥35歲居民血脂異?？傮w患病率達34.7%；中國腦卒中篩查與預防項目調查結果顯示,中國≥40歲居民年齡與性別標準化的血脂異?？傮w患病率達43%。心血管疾病是全世界范圍內引起死亡的重要原因之一，而降脂治療則是減少動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)病及死亡危險的基石。
中國居民血脂異常患病率情況
資料來源：中國心血管雜志
PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9）是一種新型的重磅降血脂靶點，它是一種主要由肝 臟合成分泌的前蛋白轉化酶，其基因位于人類1號染色體短臂上，于2003年被證實與人體內膽固醇含量密切相關。PCSK9主要通過結合低密度脂蛋白受體（LDL-R），促進其降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除率。
PCSK9抑制劑作用機制
資料來源：諾華E訊
目前，以PCSK9為靶點的降脂藥物主要作用于兩個層面，即抑制PCSK9蛋白和LDL受體作用（如單克隆抗體）和抑制PCSK9蛋白合成（如小核酸藥物）。
PCSK9開發(fā)策略
資料來源：諾華E訊
商業(yè)價值逐漸體現(xiàn)
$十億級別產品已誕生
截至目前，全球共有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華的Inclisiran，2022年全球PCSK9抑制劑市場規(guī)模已達到18億美元。
全球已上市產品市場表現(xiàn)（單位：億美元）
資料來源：公司年報，作者整理
其中，安進的依洛尤單抗注射液和賽諾菲的阿利西尤單抗注射液分別于2018年和2019年在中國獲批上市，目前，依洛尤單抗和阿利西尤單抗已進入國家醫(yī)保目錄乙類品種。諾華的Inclisiran在中國也已進入臨床研究階段。
根據米內網數(shù)據顯示，2021年重點省市公立醫(yī)院終端PCSK9抑制劑用藥市場達6463萬元，2019年-2021年中國PCSK9市場規(guī)模CAGR高達229%。
公立醫(yī)療終端銷售情況（單位：萬元）
資料來源：米內網，作者整理
雖然，依洛尤單抗和阿利西尤單抗進入醫(yī)保目錄后，藥品降價幅度超過70%，但以價換量作用下，兩款進口PCSK9抑制劑在中國的市場表現(xiàn)依舊亮眼。有關數(shù)據顯示，截至2022年Q2，依洛尤單抗和阿利西尤單抗的中國市場規(guī)模合計達1.8億元，市場前景可觀。
醫(yī)保前后價格對比（單位：元）
資料來源：獵藥人俱樂部
國產PCSK9步入收獲期
多款產品已進入臨床3期
國內創(chuàng)新藥企業(yè)也看到了PCSK9靶向藥的商業(yè)價值，紛紛提前布局。根據作者整理，國內已有十多家制藥企業(yè)針對PCSK9靶點開展相應藥物研發(fā)，誰將有望成為非他汀類調血脂藥新寵？其中，信達生物的托萊西單抗臨床進展最快，該療法的上市申請已獲NMPA受理，有望成為首 個上市的國產PCSK9單抗療法。此外，昂戈瑞西單抗（君實生物）、SHR-1209（恒瑞醫(yī)藥）、Ebronucimab（康方生物）處于3期臨床階段。國內研發(fā)的分子類型基本為單抗，僅有少數(shù)小分子療法及一款核酸療法。
國內在研PCSK9藥物在研情況（列舉）
資料來源：國盛證券，藥物臨床信息登記平臺，作者整理
托萊西單抗
托萊西單抗是信達生物自主研發(fā)的一種用于治療非家族性高膽固醇血癥（nFH）及雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，能特異性結合PCSK9分子，通過減少PCSK9介導的低密度脂蛋白受體（LDLR）內吞來增加LDLR水平，繼而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。
根據3期臨床數(shù)據顯示，托萊西單抗療效優(yōu)異，與安慰劑相比，托萊西單抗可降低LDL-C水平約56%-65%。
托萊西單抗3期臨床試驗數(shù)據
資料來源：信達生物2022年中期業(yè)績-管線概覽
此外，與其他進口PCSK9抑制劑藥物相比，托萊西單抗具有長效潛力，潛在給藥間隔可達4周甚至6周，而安進的依洛尤單抗注射液和賽諾菲的阿利西尤單抗注射液最多給藥間隔時間僅為4周。
托萊西單抗具有長效潛力
資料來源：Innovent 2021 Investor Day
昂戈瑞西單抗
昂戈瑞西單抗是君實生物自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單抗，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。在已經完成的1期和2期臨床研究中，昂戈瑞西單抗表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，降脂療效顯著，可使血清LDL-C較基線降低55-70%。
昂戈瑞西單抗治療效果
資料來源：君實生物2022年中報業(yè)績說明
目前，針對更廣泛的患者人群（包括非家族性及雜合子型家族性高膽固醇血癥）的臨床3期研究進行中。
SHR-1209
恒瑞醫(yī)藥的SHR-1209是人源化抗PCSK9單克隆抗體，主要針對高膽固醇血癥進行治療。目前，SHR-1209正在進行三項用于高膽固醇血癥和高血脂的3期臨床研究，旨在研究在經過12周、16周、24周的治療后，血清LDL-C水平相對基線的變化情況。
伊努西單抗
伊努西單抗是康方生物與東瑞制藥合資的康融東方研發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單克隆抗體，用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。2期臨床研究數(shù)據顯示，伊努西可顯著降低血清LDL-C較基線水平，第12周時，450mg Q4W和150mg Q2W兩種給藥頻次下，平均降低分別為65.48%和63.69%。
除此之外，國內包括天廣實、信立泰、天士力、瑞博生物、嘉越醫(yī)藥均有PCSK9抑制劑研發(fā)，進度稍慢。
根據米內網數(shù)據顯示，2021年中國公立醫(yī)院終端降脂藥物市場規(guī)模達25億元，毋庸置疑，PCSK9抑制劑擁有廣闊的市場前景，但與此同時，市場參與者也將面臨更激烈的競爭態(tài)勢。此外，降價風險也不可忽視，例如同為降脂藥的他汀類藥物進入集采后大幅降價；依洛尤單抗和阿利西尤單抗納入醫(yī)保目錄后降價幅度超過70%。因此，PCSK9抑制劑市場充滿機遇和挑戰(zhàn)。對于正在研發(fā)或打算布局PCSK9抑制劑療法的企業(yè)而言，盡早開展廣泛且創(chuàng)新的商業(yè)策略規(guī)劃，或許是在PCSK9抑制劑市場戰(zhàn)役中取得成功的關鍵。
參考資料
1. 公司官網，公司年報
2. 《中國心血管健康與疾病報告2021年》要點解讀，《中國心血管雜志》2022年第4期
3. 藥物臨床信息
4.信達生物2022年中期業(yè)績-管線概覽
5. 《260億降血脂藥市場下跌，挺進醫(yī)保的靶向PCSK9抗體發(fā)力了》，米內網，2022年6月
6. 《國產PCSK9抑制劑：披荊斬棘后，還需乘風破浪》，獵藥人俱樂部，2023年2月
7. 君實生物2022年中報業(yè)績說明
8. 《AHA數(shù)據！康方生物PCSK9單抗（AK102）II期臨床研究成果首次發(fā)表》，康方醫(yī)學微信公眾號
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