IL-17，即白細(xì)胞介素17，是一種高度通用的促炎細(xì)胞因子，對(duì)多種過程，如宿主防御、組織修復(fù)、炎性疾病的發(fā)病機(jī)制和癌癥的進(jìn)展等至關(guān)重要。

       IL-17最初認(rèn)為是由CD4＋輔助性T細(xì)胞（Th17）和CD8＋殺傷性T細(xì)胞（Tc17）分泌的促炎細(xì)胞因子，后來被證明在其他類型的細(xì)胞如γδT細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粘膜相關(guān)不變T細(xì)胞等細(xì)胞中也有產(chǎn)生

       目前發(fā)現(xiàn)IL-17家族至少包括6個(gè)家族成員，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，其中IL-17A是該家族的元老級(jí)成員, 1993年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)。IL-17家族通過與相應(yīng)的同源或異二聚體受體（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

       IL-17的主要功能是促炎反應(yīng)，與銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、動(dòng)脈粥樣硬化和牙周炎等自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)存在多種通路，如核因子-κB （NF-κB）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等。

       已獲批IL-17靶向藥湊齊五款，兩款銷售額破20億美元

       IL-17是自身免疫性疾病藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。據(jù)不同完全統(tǒng)計(jì)，目前全球已批準(zhǔn)5款I(lǐng)L-17靶向藥（詳見下表），其中司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國(guó)內(nèi)獲批，比吉利珠單抗也已在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，相關(guān)受理號(hào)為JXSS2300032/33。

全球已批準(zhǔn)的IL-17靶向藥

資料來源：公開資料

       Cosentyx

       諾華的Cosentyx是全球第 一個(gè)上市的IL-17A靶向單抗，獲批適應(yīng)癥最多，目前已成為諾華銷售額排名第 一的藥物，2022年銷售額達(dá)47.88億美元。

       Taltz

       禮來的Taltz次之，2022年銷售額達(dá)24.82億美元。此外，Taltz是第 一個(gè)在銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）頭對(duì)頭研究中療效優(yōu)于Humira（阿達(dá)木單抗）的IL-17A拮抗劑。而且，在新型網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中,Taltz治療斑塊型銀屑病（PsO）的療效優(yōu)與Humira（阿達(dá)木單抗，TNF抑制劑）、Siliq（布羅利尤單抗，IL-17R抑制劑）、Enbrel（依那西普，TNF抑制劑）、Tremfya（古塞庫(kù)單抗，IL-23抑制劑）、Skyrizi（IL-23抑制劑）、Cosentyx（司庫(kù)奇尤單抗，IL-17A抑制劑）、Stelara（烏司奴單抗，IL-12/23抑制劑）7種生物制劑。

       Siliq

       Siliq是一款I(lǐng)L-17R抑制劑，最初由安進(jìn)研發(fā)，隨后授權(quán)給阿斯利康和日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社，而阿斯利康后來又將其授權(quán)給Valeant公司和利奧制藥。2017年2月，Siliq被FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)其他系統(tǒng)性治療不響應(yīng)的成年中重度斑塊狀銀屑病患者。值得一提的是，Siliq安全性令人擔(dān)憂，帶有自殺傾向（想法及行動(dòng)）的黑框警告，必須經(jīng)過嚴(yán)格的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩減策略”(REMS)程序才可處方。Siliq銷售額未公布，筆者預(yù)測(cè)其市場(chǎng)表現(xiàn)并不好。

       Bimzelx

       Bimzelx是一款I(lǐng)L-17A/IL-17F雙效抑制劑，是第 一個(gè)旨在同時(shí)選擇性和直接抑制2種關(guān)鍵細(xì)胞因子（IL-17A和IL-17F）所驅(qū)動(dòng)炎癥過程的治療藥物，2021年8月在歐盟被批準(zhǔn)用于治療適合系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。此外，Bimzelx治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（包括放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎和放射學(xué)陽(yáng)性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎）的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)正在歐盟接受審查。據(jù)公司財(cái)報(bào)，Bimzelx 2022年銷售額達(dá)35百萬歐元。業(yè)界常?？春肂imzelx ，此前醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Vantage發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)其2026年的全球銷售額有望達(dá)到26億美元。

       我國(guó)藥企積極布局IL-17靶點(diǎn)，兩款國(guó)產(chǎn)新藥已報(bào)產(chǎn)

       此外，目前全球還有多款在研IL-17靶向藥（詳見下表），其中賽立奇單抗和夫那奇珠單抗兩款國(guó)產(chǎn)IL-17單抗已先后在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，適應(yīng)癥均為中重度斑塊狀銀屑病。

全球部分在研IL-17靶向藥

資料來源：公開資料

       藥物類型上，在研IL-17靶向藥多為單抗，還包括小分子化藥、融合蛋白等。其中Izokibep是一種新型的雙特異性融合蛋白，可有效靶向IL-17A和血清白蛋白，其設(shè)計(jì)旨在克服抗體類藥物的局限性，其分子量是普通抗體的約1/8，對(duì)IL-17A的表觀親和力是典型IL-17A抗體的大約1000倍。

       2022年歐洲風(fēng)濕病學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟 (EULAR) 大會(huì)上公布的izokibep在135名銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的全球2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：（1）接受izokibep 80mg和40mg的患者達(dá)到ACR50 （首要終點(diǎn)）的反應(yīng)率分別為52% (p=0.0006)和48% ( p=0.0014)，對(duì)比安慰劑組為13%（目前的標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care）反應(yīng)率通常為35~45%）；（2）接受80mg和40mg的患者達(dá)到PASI75（關(guān)鍵次要終點(diǎn)）的應(yīng)答率分別為85% (p<0.0001) 和83% (p<0.0001)，對(duì)比安慰劑組為14%（目前的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答率通常為65~75%）；（3）在基線狀態(tài)罹患附著點(diǎn)炎（enthesitis）的患者中，接受80mg和40mg的患者達(dá)到附著點(diǎn)炎消退 (利茲大學(xué)附著點(diǎn)炎指數(shù)LEI=0) 的比例分別為88% (p=0.0003) 和63% (p=0.0095)，對(duì)比安慰劑組為10%（目前的標(biāo)準(zhǔn)治療的消退比例通常為45~60%）；（4）接受80mg和40mg的患者達(dá)到最小臨床重要改善 (MCID) > 3的比例為41%(p=0.0017)和31%(p=0.0418)，對(duì)比安慰劑組為12%。

       這些數(shù)據(jù)顯示izokibep在銀屑病關(guān)節(jié)炎治療方面具有同類最 佳潛力。此外，今年1月，izokibep 在治療中重度化膿性汗腺炎的關(guān)鍵性臨床研究中也獲得了積極的階段性結(jié)果。

       izokibep由Affibody研發(fā)。2020年5月，創(chuàng)響生物與Affibody達(dá)成全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得后者izokibep在中國(guó)大陸、香港、臺(tái)灣、澳門和韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，以及在日本以外的亞太地區(qū)進(jìn)行臨床開發(fā)的權(quán)利。

       ZL-1102是第 一個(gè)靶向IL-17針對(duì)輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者的局部治療藥物，它是一款人源VH抗體片段，2018年再鼎醫(yī)藥從Crescendo Biologics Ltd獲得其開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2021年10月，再鼎醫(yī)藥宣布ZL-1102用于銀屑病的1b期臨床研究取得積極結(jié)果：使用ZL-1102局部治療輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者可改善局部PASI評(píng)分、紅斑和鱗屑、皮損面積和應(yīng)答率，并顯示出持續(xù)的臨床改善。

       DC-806是一款口服小分子IL-17抑制劑。2022年10月，DICE Therapeutics宣布DC-806治療銀屑病的1期臨床數(shù)據(jù)積極，其中1c期的概念驗(yàn)證試驗(yàn)共招募8名高劑量組（800mg BID）、13名低劑量組（200mg BID）和11名安慰劑組成員。結(jié)果顯示：治療4周后，高劑量組的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）比基線時(shí)減少的平均百分比為43.7%，而安慰劑組為13.3%。

       具體作用靶點(diǎn)上，在研IL-17靶向藥大多靶向IL-17A，此外還涉及IL-17A/F、IL-17BR。其中XKH004是鑫康合生物和麗珠單抗聯(lián)合開發(fā)的重組抗人IL-17A/F的人源化IgG1單克隆抗體，同時(shí)靶向同源二聚體IL-17A-A和IL-17F-F，以及異源二聚體IL-17A-F。今年1月，XKH004治療強(qiáng)直性脊柱炎的2期臨床研究完成首次分析，成功達(dá)到試驗(yàn)的主要臨床研究終點(diǎn)：在可評(píng)估的123例受試者中，XKH004治療組ASAS40應(yīng)答率高于安慰劑組ASAS40應(yīng)答率（51.4% vs 25%）。

       SM17是中國(guó)抗體聯(lián)合劍橋大學(xué)，全球首 創(chuàng)的針對(duì)IL-17BR創(chuàng)新靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，SM17結(jié)合IL-17RB后，可抑制由一類被稱為“警戒素”的細(xì)胞因子導(dǎo)致的 Th2 細(xì)胞相關(guān)免疫反應(yīng)，而“警戒素”已被證明與過敏性疾病的病理過程及氣道細(xì)胞的病毒感染反應(yīng)有關(guān)。2022年3月，SM17在美國(guó)獲批臨床，用藥治療哮喘。

       值得國(guó)民驕傲的是，目前國(guó)內(nèi)越來越多的企業(yè)開始布局IL-17靶點(diǎn)，且即將進(jìn)入收獲期。而我國(guó)藥企布局IL-17靶點(diǎn)的方式，除了從外部引進(jìn)，如創(chuàng)響生物、再鼎醫(yī)藥，還積極搞自主研發(fā)，這也從側(cè)面說明我國(guó)新藥研發(fā)實(shí)力逐漸增強(qiáng)。

       總     結(jié)

       據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將由2021年的1277億美元，增長(zhǎng)至2030年的1760億美元，其中身免疫疾病生物制劑市場(chǎng)規(guī)模也將由2021年的891億美元增長(zhǎng)至2030年的1421億美元。IL-17靶向藥作為自身免疫疾病市場(chǎng)中非常重要的一類生物制劑，目前已出現(xiàn)兩款銷售額破20億美元的重磅產(chǎn)品。然而我國(guó)藥企至今仍未在IL-17領(lǐng)域嘗到甜頭，不過賽立奇單抗和夫那奇珠單抗兩款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新IL-17靶向藥已先后在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市，且還有多款在研新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。此外，值得一的是，在研IL-17靶向藥的開發(fā)不再局限于單抗，還涉及小分子化藥、融合蛋白等。