小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC ），俗稱“小惡魔”，生長迅速，早期出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，縱膈累及較為常見，是肺癌中預(yù)后最差的類型，主要表現(xiàn)為上腔靜脈綜合征、喉返神經(jīng)麻痹、吞咽困難、庫欣氏綜合癥（滿月臉，水牛背）等。98%的患者伴有吸煙史，2/3的患者被診斷時為廣泛期，而廣泛期小細(xì)胞肺癌的5年生存率不足3%。沒有明確的驅(qū)動突變，耐藥后缺少有效的治療是SCLC治療面臨的困境。隨著檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，對SCLC分子機(jī)制的理解逐漸深入，發(fā)現(xiàn)SCLC潛在的治療靶點(diǎn)，今年以來陸續(xù)多款小細(xì)胞肺癌新藥（包括免疫治療、新型化療、靶向治療等）傳來獲批上市、申報上市、納入突破性療法、獲批臨床的好消息，小細(xì)胞肺癌迎來新曙光！

       SCLC的治療策略和不同靶點(diǎn)，包括免疫治療和靶向治療

       國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑

       免疫療法已經(jīng)成為廣泛期SCLC一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，過去SCLC免疫藥物主要依賴兩款進(jìn)口PD-L1抑制劑：阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗。而國內(nèi)藥企由于前期對PD-L1研制未加重視導(dǎo)致國內(nèi)一直沒有拿的出手的競品，因此兩者在國內(nèi)形成了事實(shí)的雙寡頭局面，兩者成為國內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者唯二的選擇。

       今年小細(xì)胞肺癌國產(chǎn)免疫藥物終于迎來突破，隨著1月國產(chǎn)PD-1復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗獲批小細(xì)胞肺癌后，在3月初國產(chǎn)PD-L1也迎來首 個獲批小細(xì)胞肺癌的重磅新藥：恒瑞的阿得貝利單抗。通過臨床數(shù)據(jù)橫向比較，對于小細(xì)胞肺癌，國產(chǎn)的PD-L1（阿得貝利單抗）和PD-1（斯魯利單抗）療效完全不輸兩款進(jìn)口藥，甚至在中位PFS及其風(fēng)險比、中位OS及其風(fēng)險比方面相比阿替利珠單抗和度伐利尤單抗都表現(xiàn)出更佳的臨床研究結(jié)果。雖說這種橫向比較不能完全反映真實(shí)臨床療效，但這至少說明兩者的療效完全能與之相抗衡。

       四款PD-L1針對SCLC臨床研究總結(jié)

       另外，正大天晴的PD-L1 TQB2450注射液聯(lián)合安羅替尼一線治療SCLC的III 期臨床試驗(yàn)完成期中分析，經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）審核，達(dá)到方案預(yù)設(shè)的終點(diǎn)。其上市申請也在今年1月獲NMPA受理，預(yù)計最快會在今年上市。這是國產(chǎn)第6款申報上市的PD-L1單抗，值得期待。

       新型化療藥

       SCLC依賴于調(diào)節(jié)基因表達(dá)的過程，干擾轉(zhuǎn)錄的藥物被認(rèn)為是有希望的靶向治療之一。其中比較出名的是海鞘素衍生藥物蘆比替定，它是一種選擇性致癌轉(zhuǎn)錄抑制劑，它傾向于與富含GC序列的DNA啟動子區(qū)域結(jié)合的區(qū)域。該藥物與主要蛋白質(zhì)編碼區(qū)的DNA小溝形成共價鍵。此外，它會誘導(dǎo)DNA鏈斷裂并抑制RNA聚合酶II的正常功能，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

       2020年6月，蘆比替定獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療在含鉑類化療過程中或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC成年患者。蘆比替定是近30年來頭一個能有效改善小細(xì)胞肺癌患者生存的二線新型化療藥物。早在2019年4月，綠葉制藥從PharmaMar引進(jìn)了該產(chǎn)品在中國開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益。

       今年3月23日，CDE官網(wǎng)顯示，綠葉制藥注射用蘆比替定（Lurbinectedin)被納入優(yōu)先審評品種，用于治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療中或化療后腫瘤進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）成人患者,預(yù)計最快將在今年獲批。

       去年6月，綠葉制藥在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布了蘆比替定治療中國晚期實(shí)體瘤（包括SCLC）的I期臨床結(jié)果。結(jié)果顯示，蘆比替定單藥二線治療中國SCLC，IRC評估的客觀緩解率（ORR）為45.5%（10/22），并且耐藥復(fù)發(fā)人群的ORR也能達(dá)到30%以上。中位緩解持續(xù)時間（mDOR）4.0個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）6.6個月，中位總生存期（mOS）尚未達(dá)到。此外，蘆比替定表現(xiàn)出良好的耐受性與可控的安全性。

       除了單藥治療，研究證實(shí)，蘆比替定聯(lián)合現(xiàn)有的化療藥物伊立替康治療一線治療后復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌效果更佳，聯(lián)合方案有效率高達(dá)90%。

       酪氨酸激酶抑制劑

       SCLC比NSCLC具有更高的血管化程度，因此抗血管生成藥物包括單克隆抗體靶向VEGF或VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑在SCLC領(lǐng)域具有良好的運(yùn)用前景。

       愛德程醫(yī)藥AL8326是一種靶向VEGFR、FGFR、Aurora-B的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，能同時通過抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂等多種通路發(fā)揮抗腫瘤作用。AL8326用于小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)已推進(jìn)至II期階段。

       今年3月16日，CDE官網(wǎng)顯示，愛德程醫(yī)藥的AL8326片被納入突破性治療，適應(yīng)癥為至少接受二線治療方案（包括一線含鉑治療、二線單藥或其他治療）后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌。

       DLL3靶向療法

       研究發(fā)現(xiàn)，DLL3（delta樣典型Notch配體3）在大約85％的小細(xì)胞肺癌（SCLC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，另外還于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、胰 腺癌和直腸癌等癌細(xì)胞中高表達(dá)，但在健康組織中表達(dá)較少。

       DLL3的腫瘤表達(dá)特異性使其成為了治療小細(xì)胞肺癌等腫瘤的潛力靶點(diǎn)之一。DLL3在SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的高表達(dá)，是SCLC理想的靶點(diǎn)。到目前為止，仍沒有靶向藥物獲批。

       Tarlatamab（AMG757）是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體，DLL3是Notch的配體，而CD3抗原作為T細(xì)胞表面的重要標(biāo)志，T淋巴細(xì)胞活化是免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)，也是熱點(diǎn)靶點(diǎn)之一。CD3作為腫瘤靶向治療中雙特異性抗體靶點(diǎn)之一，這種類型的雙特異性抗體又稱T細(xì)胞導(dǎo)向的雙特異性抗體，CD3靶點(diǎn)結(jié)合T細(xì)胞表明的CD3后激活T 細(xì)胞，DLL3靶點(diǎn)結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，AMG757分別與SCLC和T結(jié)合，使得T細(xì)胞能精準(zhǔn)的結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞裂解。

       根據(jù)百濟(jì)神州官網(wǎng)資料介紹，Tarlatamab是其與安進(jìn)合作研發(fā)的管線之一，百濟(jì)神州擁有中國商業(yè)化權(quán)益。今年3月15日，安進(jìn)/百濟(jì)神州遞交Tarlatamab的臨床試驗(yàn)獲得CDE受理。

       在2022世界肺癌大會（WCLC 2022）上，安進(jìn)公布Tarlatamab的首 個人體臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在中位前期治療數(shù)為2的經(jīng)治小細(xì)胞肺癌患者中，Tarlatamab達(dá)到23%的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）和52%的疾病控制率（DCR）。37%的患者腫瘤縮小超過30%，中位緩解持續(xù)時間為13.0個月，中位總生存期為13.2個月。

       目前Tarlatamab正在開展多項(xiàng)SCLC臨床研究，包括DeLLphi-304，一項(xiàng)與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療方案比較治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的3期研究；DeLLphi-301，一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)/難治性小細(xì)胞肺癌的潛在注冊2期研究；DeLLphi-303，一項(xiàng)評估tarlatamab與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法聯(lián)合治療一線小細(xì)胞肺癌的1b期研究；DeLLphi-302，一項(xiàng)聯(lián)合抗PD-1單抗AMG 404治療二線或以后小細(xì)胞肺癌的1b期研究。

       結(jié)     語

       今年以來多款小細(xì)胞肺癌新藥取得了鼓舞人心的進(jìn)展，但小細(xì)胞肺癌的治療仍是巨大的挑戰(zhàn)。期待更多新靶點(diǎn)、新藥物涌現(xiàn)，并在大型臨床研究中證實(shí)其療效，為改善SCLC生存帶來新的突破。

       參考來源

       1.Lurbinectedin/Irinotecan Shows Impressive Antitumor Activity in Relapsed SCLC

       2.CDE官網(wǎng)

       3.Amgen 官網(wǎng)

       4.DLL3:an emerging target in small cell lung cancer

       5.The Role of DLLs in Cancer A Novel TherapeuticTarget

       6.Job-Joris Meijer, Alessandro Leonetti, et al. Semin Cancer Biol. 2022 Nov;86(Pt 2):376-385.

       7.Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e