近日，艾伯維、強生、阿斯利康、禮來、諾和諾德榮登美國制藥經(jīng)理人雜志公布的2023全球制藥企業(yè)TOP榜。

       全球經(jīng)濟下行、新藥板塊融資遇冷對創(chuàng)新藥賽道的擠兌，導致國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈進入泡沫出清階段，眾多Biotech公司在破產(chǎn)邊緣苦苦掙扎。

       相比之下，這些MNC經(jīng)歷過多輪經(jīng)濟周期，在面對危機時布局的方向具有更強的前瞻性。本文筆者將對在醫(yī)藥寒冬中，MNC布局領(lǐng)域進行分析。

       01

       艾伯維

       2022年，艾伯維處方銷售額561億美元，僅次于輝瑞。

       自免領(lǐng)域是艾伯維第一大領(lǐng)域，銷售額前三的藥物有兩款是自免藥物（Humira和Skyrizi），腫瘤是其第二大版塊；另外，在醫(yī)美、神經(jīng)科學、眼科等領(lǐng)域都有布局。

       2023年，艾伯維管線中約有50款新分子實體藥物，240余項臨床試驗正在進行中。

       值得一提的是，Humira（修美樂）2022年全球銷售額212.37億美，接近艾伯維全年營收的四成。FDA已經(jīng)批準多款Humira的生物類似藥上市，Amgevita半年獨占期即將結(jié)束接下來就是價格戰(zhàn)。

       為了保持自己免疫領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，Skyrizi和Rinvoq繼續(xù)拓展適應癥來應對，加上其豐富的在研創(chuàng)新管線，將充分消化在美國失去Humira市場獨占權(quán)的負面影響，其業(yè)績有望在2025年恢復增長。

       •   Rinvoq（Upadacitinib）

       Rinvoq是一款選擇性JAK1抑制劑，屬于第二代選擇性JAK抑制劑。目前已經(jīng)獲批了特應性皮炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等多項適應癥，克羅恩病的適應癥即將在美國獲批上市，而該適應癥已經(jīng)在今年四月份在歐洲獲批，Rinvoq 2022實現(xiàn)銷售額25.22億美元。

       白癜風適應癥的2期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)讀出，而FDA批準的治療白癜風治療藥物較少僅2022年獲批的Opzelura（涂抹型JAK抑制劑）。

       目前處于臨床階段的JAK藥物有：Ifidancitinib、Ritlecitinib、Brepocitinib、Cerdulatinib，其中進展最快的是輝瑞的Ritlecitinib，目前在臨床3期。

       •?   Skyrizi（Risankizumab）

       Skyrizi是一款I(lǐng)L-23抑制劑，已經(jīng)獲批了銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病3項適應癥。今年3月份艾伯維公布了Skyrizi治療中重度活動性結(jié)腸炎成人患者的3期誘導研究的積極頂線結(jié)果，在12周達到了主要終點和所有次要終點。該適應癥已經(jīng)提交上市。

       Skyrizi 2022年銷售額為51.65億美元，艾伯維預測，Skyrizi和Rinvoq兩款產(chǎn)品的銷售額將超過修樂美210億美元的峰值收入。

       •?   Epcoritamab

       Epcoritamab是一種雙特異性單抗（CD3/CD20），由艾伯維與Genmab聯(lián)合開發(fā)。

       5月份，Epcoritamab被FDA加速批準用于治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），EPCORE NHL-1研究結(jié)果顯示ORR為61%，其中38%的患者得到完全緩解。目前FDA批準的CD20雙抗僅羅氏的Lunsumnio。

       Venclexta 3線及以上治療多發(fā)性骨髓瘤提交上市申請；Navitoclax 1線治療骨髓纖維化癥提交上市申請。而ABBV-951（24小時持續(xù)皮下注射劑）治療晚期帕金森獲批被推遲。另外，艾伯維還布局了多款早期腫瘤管線尋求突破。

       02

       強生

       2022年，強生處方藥銷售額501億美元，研發(fā)費用創(chuàng)新高，達141億美元，僅次于羅氏148億美元。

       根據(jù)其披露的管線資料顯示，目前正在進行的研究有102項，10項處于上市申報階段，45項研究進入3期臨床階段，24項處于2期臨床，另外還有23項1期臨床研究，涉及的適應癥包括腫瘤、心血管和代謝、免疫學、神經(jīng)科學、肺動脈高壓等領(lǐng)域。

       近年來，強生利用Talquetamab和Carvykti繼續(xù)強化血液瘤布局，Aprocitentan和Rybrevant力求在高血壓和肺癌等治療領(lǐng)域?qū)で笸黄啤?/p>

       •?   Aprocitentan

       Aprocitentan是強生和Idorsia合作研發(fā)用于治療難治性高血壓的藥物。難治性高血壓是指在服用了至少三種不同藥理學類別的抗高血壓藥物（包括利尿劑）仍無法有效控制血壓。

       Aprocitentan是一種新型口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，是首 款將ETRa/b（內(nèi)皮素受體A和B）抑制劑運用于高血壓的藥物，有望成為30年來首 個高血壓創(chuàng)新藥物。早期試驗顯示Aprocitentan具有更高的安全性和耐受性，3期臨床研究結(jié)果顯示Aprocitentan的降壓效果顯著優(yōu)于安慰劑，可以顯著降低患者血壓，降壓效果可維持一年。

       去年12月份強生已經(jīng)向FDA提交上市申請。在美國大約有2000萬耐藥性高血壓患者；在我國《中國高血壓臨床實踐指南》更新版本發(fā)布后，我國的高血壓患者數(shù)量將由2.45億增長至近5億，難治性高血壓將占到10~20%。

       •?   Talquetamab

       Talquetamab是一種首 創(chuàng)（FIC）、即用型（off-the-shelf）T細胞重定向雙特異性抗體，用于治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。Talquetamab同時靶向GPRC5D（多發(fā)性骨髓瘤上的新穎靶標）和CD3（抗癌T細胞上的表面受體）。Talquetamab通過招募和激活CD3陽性T細胞，誘導T細胞介導的GPRC5D陽性多發(fā)性骨髓瘤細胞的殺傷，抑制腫瘤的形成和生長。

       根據(jù)MonumenTAL-1臨床數(shù)據(jù)顯示Talquetamab14.9m隨訪ORR為74%，優(yōu)于已上市的Teclistamab。基于MonumenTAL-1的臨床數(shù)據(jù)，強生已經(jīng)向FDA提交了上市申請，預計今年將會在美國和歐洲獲批。同靶點的在研藥物目前只有羅氏的forimtamig，目前處于臨床1期。

       •?   Carvykti

       Carvykti原本計劃于今年在EHA大會上公布的CARTITUDE-4數(shù)據(jù)提前泄露，CARTITUDE-4研究旨在評估在接受過1-3線治療的R/R MM患者中CARVYKTI與標準療法（PVd或DPd）相比的療效與安全性，數(shù)據(jù)顯示Carvykti較標準療法可降低74%的復發(fā)風險（HR=0.26），此前市場樂觀的預期是60~70%，這效果顯著超出預期，BMS的Abecma HR為0.49，Carvykti有望成為MM治療領(lǐng)域BIC產(chǎn)品。

       強生曾預計CARVYKTI產(chǎn)品銷售峰值有望達到50億美元。

       除此之外，Darzalex治療不可接受骨髓移植的MM臨床3期SYMPATICO研究數(shù)據(jù)讀出。

       •?   Rybrevant（Amivantamab）

       今年3月底，強生公布了Rybrevant CHRYSALIS研究的新長期數(shù)據(jù)，并在2023年歐洲肺癌大會(ELCC)的口頭報告中進行了介紹中位OS為23個月，兩年OS率為47%。

       •?   ?Nipocalimab（FcRn IgG1抗體）

       Nipocalimab AnaptysBio開發(fā)后被強生收購，該藥物有9項適應癥在臨床中后期階段，其中慢性脫髓鞘性神經(jīng)炎（CIDP）、重癥肌無力（MG），以及抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）在臨床3期。

       03

       阿斯利康

       2022年，阿斯利康處方藥銷售額為430億美元，根據(jù)其披露的在研管線顯示，有178項研究正在進行，涉及腫瘤學、心血管與代謝、呼吸與免疫學、罕見病、疫苗和免疫療法。

       其中，30余項研究處于臨床3期，有14款新分子實體處于臨床研究后期，有2款新分子實體處于審查階段。

       2022年，其研發(fā)費用為95億美元，與強生相比阿斯利康的研發(fā)更像是廣撒網(wǎng)多撈魚。

       •?   ?Beyfortus（Nirsevimab）

       Nirsevimab是由阿斯利康和賽諾菲共同開發(fā)的一種單劑量長效抗體，基于MEDLOFY/MEDLEY研究，今年1月份獲得FDA批準旨在為新生兒和嬰兒（這是RSV的易感人群）提供直接的RSV保護，保護率為80%。

       產(chǎn)品銷售由賽諾菲負責，定價預計在600美元，不具備價格優(yōu)勢，但是目前上市兩款疫苗分別是GSK的Arexvy和輝瑞的ABRYSVO主要針對60歲以上的人群。Nirsevimab也已經(jīng)在中國提交了上市申請。

       •?   ?Lynparza（Olaparib）

       Lynparza是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARP抑制劑)，于2014年12月首次獲FDA批準，目前已經(jīng)獲批用于治療乳腺癌和卵巢癌等多項癌癥。

       今年3月份，F(xiàn)DA批準Lynparza用于高危早期乳腺癌的輔助治療；5月31日FDA批準Lynparza聯(lián)合阿比特龍和潑尼松（或潑尼松龍）治療BRCA突變轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成年患者。同樣是5月份Beyfortus 1線治療子宮內(nèi)膜癌臨床3期DUO-E研究數(shù)據(jù)讀出。

       •?   Tagrisso(Osimertinib)

       Tagrisso是第三代EGFR-TKI，用于二線治療非小細胞肺癌，今年5月份根據(jù)阿斯利康公布的FLAURA2 III期試驗結(jié)果顯示，Tagrisso加化療顯著改善了EGFR突變的晚期肺癌患者的無進展生存期，基于該項研究Tagrisso一線治療非小細胞肺癌的適應癥提交了上市申請。今年不可切除的非小細胞肺癌適應癥也提交了上市申請。

       Tagrisso在用于早期EGFR突變肺癌患者輔助治療的ADAURA III期試驗中顯示出強大的總體生存獲益，其具體的細節(jié)數(shù)據(jù)將在ASCO會議上展示。公司業(yè)績會上表示2030年拿下肺癌一半市場。

       •?   Enhertu

       Enhertu是阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一款靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物，通過一種4肽鏈接子將曲妥珠單抗與Dxd連接在一起，靶向送至癌細胞內(nèi)。

       Enhertu將乳腺癌的治療帶到了一個很高的門檻，此外Enhertu還獲批胃癌、非小細胞肺癌。最近其2線治療HER2-Low乳腺癌臨床3期DB06研究數(shù)據(jù)讀出，今年2月份，Enhertu首次在中國獲批上市。

       2022年Enhertu銷售額達到了12.34億美元同比增長189%，成為銷售額最快突破10億美元的ADC藥物。

       •?   ?Imfinzi（Durvalumab，PD-L1）

       Imfinzi治療不可切除非小細胞肺癌3期臨床研究PACIFIC-2數(shù)據(jù)讀出，該適應癥已經(jīng)向FDA提交上市申請，AEGEAN III期試驗顯示Imfinzi顯著提高了可切除非小細胞肺癌患者無事件生存期；基于NILE、NIAGARA兩項臨床3期研究數(shù)據(jù)Imfinz膀胱癌的適應癥也提交了上市申請。肝癌等多項3期臨床研究數(shù)據(jù)讀出。

       另外，阿斯利康的TROP2 ADC Dato-DXd在肺癌、Capivasertib在乳腺癌治療中均展現(xiàn)了顯著的效果。

       04

       禮來

       近來，禮來市值超4000億美元登頂全球最貴藥企被廣泛報道，其主要原因是禮來業(yè)績確定性較強，糖尿病、減重、阿爾茲海默癥3大領(lǐng)域齊開花。

       與其他美國MNC不同，禮來的研發(fā)特點更像是“集中力量干大事”，2022年禮來研發(fā)費用為71.91億美元，目前有30余項研究處于3期臨床，主要涉及糖尿病、腫瘤、免疫、神精系統(tǒng)四大領(lǐng)域。

       未來，禮來的四大重磅品種獲批預計將會帶動企業(yè)在2024年進入業(yè)績快速成長期，分別是Tirzepatide減重適應癥；Donanemab治療阿爾茲海默癥，Mirikizumab治療潰瘍性結(jié)腸炎；Lebrikizumab用于治療特應性皮炎。

       •?   ?Tirzepatide

       替爾泊肽是一種每周注射一次的葡萄糖依賴性GIP和GLP-1受體雙重激動劑，目前雖然只獲批用于治療2型糖尿病，但是上市不到一年已經(jīng)斬獲了5.7億美元銷售額。

       根據(jù)先前公布的SURMOUNT-1研究數(shù)據(jù)，Tirzepatide治療組的患者在72周時平均減重最高達22.5%，優(yōu)于司美格魯肽。今年4月份，禮來登記了SURMOUNT-5研究，在減重適應癥與司美格魯肽進行頭對頭研究。肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的SURMOUNT-2研究數(shù)據(jù)在今年4月27日公布，高劑量減重15.7%，低劑量減重13.4%。今年4月份減重的適應癥在美國已經(jīng)提交申請，有望于今年獲批。

       Tirzepatide放量速度顯著高于同類的度拉糖肽和司美格魯肽，市場預測Tirzepatide峰值銷售額有望達520億美元。

       •?   Donanemab

       Donanemab是一款靶向N3pG修飾的Aβ蛋白的抗體藥物，旨在靶向并破壞阿爾茨海默癥患者大腦中形成的淀粉樣蛋白斑塊。這與Biogen的ADUHELM和衛(wèi)材的LEQEMBI屬于同一療法。

       今年1月份，F(xiàn)DA拒絕批準了禮來加速批準上市的申請，原因是12個月藥物暴露量數(shù)據(jù)的患者數(shù)量有限，要求至少提供100例。5月3日禮來宣布Donanemab的3期臨床研究TRAILBLAZER-ALZ 2達到所有主要終點和關(guān)鍵次要終點。

       iADRS評分變化相較于安慰劑18個月內(nèi)患者的認知和功能下降進程減緩35%。次要終點CDR-SB評分上，Donanemab可以減緩病程36%，高于LEQEMBI的27%。另外禮來的另外一款治療阿爾茲海默癥的藥物Remternetug也已經(jīng)啟動了3期臨床。

       •?   ?Mirikizumab

       Mirikizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與IL-23的p19亞基結(jié)合，阻斷IL-23介導的炎癥反應。目前，用于治療免疫性疾病，如銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

       今年4月，因為生產(chǎn)制造有關(guān)問題，F(xiàn)DA拒絕批準Mirikizumab治療潰瘍性結(jié)腸炎，但是藥物臨床數(shù)據(jù)、安全性以及標簽沒有問題?？肆_恩病CD臨床3期數(shù)據(jù)已經(jīng)讀出，有望成為治療克羅恩病的第三種藥物。

       •?   Lebrikizumab

       Lebrikizumab是一種在研的高親和力強效IL-13抑制劑，正在進行12歲及以上患有中度至重度AD的成人和青少年患者的研究，也是一種新型的單克隆抗體，與IL-13具有高親和力，特異性阻斷IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成和信號傳導。IL-13是特應性皮炎的中心致病介質(zhì)。

       基于ADvocate 1和ADvocate 2研究以及ADhere研究的16周誘導期數(shù)據(jù)的事后分析顯示，服用Lebrikizumab的特應性皮炎患者中，58%-73%的面部或者手部皮膚得到改善或者清除，與賽諾菲的dupilumab相比，Lebrikizumab只靶向IL-13，靶點更加精確，理論上lebrikizumab的副作用應該較小，但是目前缺少頭對頭的數(shù)據(jù)。根據(jù)最新公布的數(shù)據(jù)顯示，lebrikizumab最常報告的AE是結(jié)膜炎、感冒和頭痛，這些不良反應不會導致治療中斷。

       Dupixent 2022年銷售額為83億歐元，同比增長43.8%，預計今年將突破百億歐元。

       另外禮來的Retatrutide預計今年啟動減重的3期臨床，Orforglipron成為首 個啟動臨床3期減重、糖尿病研究的GLP-1R小分子，預計3期臨床將在2025年初步完成。

       05

       諾和諾德

       2022年，諾和諾德處方藥營收為253億美元，大部分為GLP-1產(chǎn)品收入。

       目前，根據(jù)一季報顯示諾和諾德有17項研究處于臨床3期，涉及糖尿病、肥胖、罕見病領(lǐng)域；同樣為全球糖尿病和肥胖領(lǐng)域領(lǐng)導者的諾和諾德，比禮來更加專注，其管線的布局聚焦于自家的重磅產(chǎn)品Semaglutide，最大的看點為是否會對肥胖（非糖尿?。┗颊邘硇难塬@益。

       心腦血管是公司在代謝和罕見病之外新的研發(fā)重點。

       •?   ?Semaglutide

       Semaglutide是一種GLP-1類似物促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，用于治療2型糖尿病，2022年司美格魯肽降糖針（Ozempic）、司美格魯肽片（Rybelsus）、司美格魯肽減肥針（Wegovy）的銷售額分別為597.50億丹麥克朗（84.39億美元）、112.99億丹麥克朗（15.69億美元）和61.88億丹麥克朗（8.74億美元）。其未來主要的競爭對手將會是禮來的Tirzepatide。

       目前Semaglutide正在開發(fā)口服減重的劑型。5月22日諾和諾德公布了口服Semaglutide（50mg）OASIS 1減重研究數(shù)據(jù)，參與者平均基線體重為105.4kg，在68周后平均減重17.4%，而安慰劑組減重為1.8%，達到了主要終點。

       CagriSema是卡瑞林肽和Semaglutide的復方，前期的研究顯示有更好減重效果和安全性，目前已啟動臨床3期預計今年將有階段性數(shù)據(jù)讀出。Semaglutide治療NASH、AD的兩項研究也已經(jīng)進入三期臨床。

       另外諾和諾德在超長效胰島素Icodec的基礎(chǔ)上開發(fā)了胰島素復方周制劑Icosema（Icodec胰島素+司美格魯肽），目前也已經(jīng)進入3期臨床，預計將在2024年完成。

       口服療法Amycretin能夠同時激活GLP-1受體和長效胰淀素受體，給藥方式更為便捷，目前正在進行1期臨床。PYY1875為NPYRs激動劑，目前正在美國進行肥胖適應癥的II期臨床。

       罕見病領(lǐng)域Somapacitan（商品名Sogroya）能夠?qū)⒔o藥頻率從每日注射變?yōu)槊恐茏⑸?，預計今年上半年能夠在美國、歐盟、日本獲批上市。

       全球首 創(chuàng)新藥Concizumab單抗已獲得FDA突破性療法認定，目前也已在美國、歐盟和日本提交上市申請。

       與阿斯利康合作的IL6抑制劑Ziltivekimab治療ASCVD的研究也進入三期臨床。

       小     結(jié)

       可以看到，上述MNC一家一個或者多個重磅產(chǎn)品，成為支撐其發(fā)展的重要條件。重磅產(chǎn)品的持續(xù)開發(fā)及在重磅產(chǎn)品專利到期之后，仍有產(chǎn)品接棒填補空白，是MNC常勝不敗的秘訣。

       在治療領(lǐng)域上，抗腫瘤、自免疾病仍是必爭之地，禮來和諾和諾德正是憑借降糖和減重差異化風景獨好，禮來市值更是一度突破4000億美元，超越強生成為市值最高藥企。

       參考資料：

       1.德邦證券、各公司官網(wǎng)以及FDA官網(wǎng).

       2.Positive Phase 3 study with aprocitentan demonstrates significant antihypertensive efficacy in patients with resistant hypertension.

       3.New RYBREVANT?(amivantamab-vmjw)Data Showed Long-Term Clinical Response and Safety in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations Who Have Failed Prior Platinum-Based Chemotherapy.

       4.FDA rejects Eli Lilly's ulcerative colitis prospect mirikizumab,citing manufacturing shortfalls.

       5.Press Release:FDA accepts nirsevimab application as first protective option against RSV disease for all infants.

       6.Imfinzi significantly improved event-free survival in AEGEAN Phase III trial for patients with resectable non-small cell lung cancer.