近年來，合成致死已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點之一， PARP抑制劑是首 個利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物。

       此前，PARP抑制劑主要集中在治療卵巢癌和乳腺癌等領(lǐng)域。研究表明，PARP抑制劑在前列腺癌同樣具有巨大的治療潛力。

       截至目前，在前列腺癌領(lǐng)域，PARP抑制劑共斬獲三款產(chǎn)品，分別是奧拉帕利、盧卡帕利和他拉唑帕利。

       隨著奧拉帕利和盧卡帕利和他拉唑帕利在前列腺癌領(lǐng)域的相繼獲批，標志著前列腺癌進入PARP抑制劑治療時代。

       PARP 抑制劑 (PARPi) 在前列腺癌中的引入是一個里程碑，為治療前列腺癌提供了一條新途徑。此外，這是基于合成致死概念的藥物首次被批準用于治療前列腺癌。

       同時，這也是首次將基因突變檢測納入該疾病的治療策略，代表著前列腺癌的精準化、個性化治療向前邁出了重要一步。

       前列腺癌發(fā)病率持續(xù)升高

       前列腺癌（pca）是全球男性常確診的惡性腫瘤之一，是西方世界男性中最常見的腫瘤，在歐洲是第三大癌癥死亡原因，在美國是第二大癌癥死亡原因。

       近年來，前列腺癌的發(fā)病率持續(xù)升高，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，僅在中國，前列腺癌發(fā)病率為9.92萬~10萬，位列男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。

       轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的一種形式，已擴散至前列腺以外。大多數(shù)男性在確診時患有局部前列腺癌，可通過手術(shù)或放療進行治療。

       由于前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，故患者最初對雄激素剝奪治療（ADT）敏感，而經(jīng)持續(xù)ADT后仍然發(fā)生疾病進展的患者會發(fā)展為mCRPC。

       公開數(shù)據(jù)顯示，據(jù)預(yù)估，有10%～20%的前列腺癌患者會于確診后5~7年內(nèi)發(fā)展成為mCRPC。在大約25%的mCRPC男性腫瘤中可發(fā)現(xiàn)HRR（同源重組修復）基因突變，并與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。

       PARP 抑制劑前列腺癌的新選擇

       機理幾何？

       PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全稱為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復酶，在DNA損傷修復、維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。

       PARP抑制劑是基于協(xié)同合成致死作用的小分子靶向藥物，PARP抑制劑通過與PARP1或PARP2催化位點的結(jié)合，導致PARP蛋白無法從DNA損傷位點上脫落，被束縛在DNA上的PRAP在DNA復制時會導致DNA復制叉停滯，進而導致DNA復制無法順利進行。

       正常細胞可以通過同源重組修復機制修復DNA雙鏈損傷，而BRCA缺陷（HR缺陷）的腫瘤細胞DNA因不能及時修復而將其轉(zhuǎn)化為致死性雙鏈斷裂，從而殺傷腫瘤細胞（圖1）。

       圖1.PARP抑制劑的作用機制

       圖片來源：參考資料3

       PARP 抑制劑（PARPi）可以治療前列腺癌的基本原理是基于 PCa 中發(fā)現(xiàn)的高頻率基因突變以及獨特的合成致死機制。

       研究表明，PCa 的遺傳改變包括種系突變和體細胞突變。在大約 10%-15% 的轉(zhuǎn)移性 PCa 患者中觀察到同源重組 (HR) DNA 修復基因的種系突變，而其中 20%-25% 的患者發(fā)生體細胞突變，其中 BRCA2 和 ATM 是最常見的突變，這些特點使得PARP成為前列腺癌潛在治療靶點（圖2）。

       圖2. PCa 中發(fā)現(xiàn)的高頻率基因突變

       圖片來源：參考資料7

       全球6款PARP抑制劑上市

       3款可治療前列腺癌

       獲批治療前列腺癌的PARP抑制劑

       目前，全球共有6款PARP抑制劑獲批上市，獲批適應(yīng)癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等領(lǐng)域（圖4）。

       圖4. 已上市的PARP抑制劑

       注：紅色為獲批前列腺癌的PARP抑制劑

       最初，PARP抑制劑獲批的適應(yīng)癥主要集中于卵巢癌和乳腺癌。近兩年，已有三款PARP抑制劑（奧拉帕利、他拉唑帕利和盧卡帕利）被批準用于治療mCPRC，為PCa的治療開辟了新的視野。

       2022年5月，盧卡帕利獲FDA批準，用于治療接受過雄激素受體（AR）導向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細胞）相關(guān)的mCRPC成人患者。盧卡帕利是第一個被批準用于治療前列腺癌的PARP抑制劑。

       2023年5月31日，F(xiàn)DA官網(wǎng)顯示，阿斯利康PARP抑制劑奧拉帕利（Lynparza）的補充新藥申請（sNDA）獲FDA批準，用于聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍一線治療攜帶BRCA突變（BRCAm）的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。該適應(yīng)癥已于2022年12月在歐盟獲批。

       2023年6月20日，美國FDA批準口服PARP抑制劑Talzenna（他拉唑帕利，talazoparib）聯(lián)合Xtandi（恩扎盧胺，enzalutamide）用于同源重組修復（HRR）基因變異的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的治療。Talzenna是首 個獲批與現(xiàn)有標準治療（恩扎盧胺）聯(lián)合用于HRR基因突變mCRPC成人患者的PARP抑制劑。

       PARP抑制劑在前列腺癌臨床表現(xiàn)

       奧拉帕利

       奧拉帕利是全球首 個獲批的PARP抑制劑，最初用于乳腺癌和卵巢癌，隨后用于胰 腺癌和前列腺癌。一項II 期 TOPARP 試驗為 PARPi 在晚期 PCa 中的治療提供了一些最初的真實證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，使用 PARP 抑制劑奧拉帕利（Lynparza) 進行治療時，奧拉帕利組具有更高的反應(yīng)率和PR。

       一項開放標簽的Ⅲ期臨床試驗PROfound入組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者，評估了奧拉帕尼治療患有 DDR 機制（BRCA1、BRCA2 和 ATM）遺傳改變的 mCRPC 男性以及恩雜魯胺或阿比特龍后疾病進展情況。

       試驗結(jié)果顯示，奧拉帕尼組的客觀緩解率 (ORR) 和總生存期 (OS) 以及無進展生存期 (rPFS) 均有所改善，且具有更低的死亡風險比（圖5）。此外，一項研究發(fā)現(xiàn)，對于那些在紫杉烷化療前接受奧拉帕利的患者來說，獲益可能更大。

       在沒有雄激素抑制的情況下，PARPi 是否對激素敏感（非去勢）前列腺癌也有效。為此，一項研究測試了奧拉帕利在前列腺切除術(shù)后生化復發(fā)性，而沒有同時進行雄激素剝奪治療的PCa 男性患者中的情況。

       試驗結(jié)果顯示，在這項對基因組未選擇的生化復發(fā)患者進行的試驗中，前 20 名患者的中期結(jié)果表明，有三名患者 (15%) 有 PSA 反應(yīng)，四名患者 (20%) 有輕微 PSA 反應(yīng)。有趣的是，三名 PSA 應(yīng)答患者均患有種系或體細胞 BRCA2 突變。

       盧卡帕利

       盡管基于盧卡帕利的研究結(jié)果不如奧拉帕利，但一項非隨機單臂 II 期研究 (TRITON2) 顯示了該藥物積極的治療結(jié)果。在該研究中，62 名患有 HR 突變的 mCRPC 患者接受了抗雄激素和多西他賽預(yù)處理，并接受了盧卡帕利治療。

       試驗結(jié)果顯示，在BRCA1或BRCA2突變亞組中，緩解率RR為 44%-50%，包括 3 名完全緩解， PSA 緩解率為 54.8%。在沒有 BRCA 突變的患者中，RR 明顯較低（圖6）。基于III 期試驗 TRITON3 的積極結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2020 年批準盧卡帕利，用于治療前列腺癌患者。

       同樣，為了研究在沒有雄激素抑制的情況下，PARP抑制劑是否對激素敏感型前列腺癌有效。一項TRIUMPH研究正在患有生殖系 HRR 基因突變的轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌 (mHSPC) 的男性中測試盧卡帕利的效果 ，而這項研究是在沒有雄激素剝奪療法或其他新型激素藥物的情況下使用盧卡帕利。

       此外，II 期ROAR研究也正在測試盧卡帕利在既往明確局部治療（前列腺切除術(shù)或放射治療）后非轉(zhuǎn)移性、生化復發(fā)性前列腺癌的單藥治療效果。

       尼拉帕利

       尼拉帕利是一種 PARP1/2 抑制劑，比奧拉帕尼具有更高的活性和細胞毒 性。

       在II 期 GALAHAD 中評估了尼拉帕利在接受紫杉烷或其他激素藥物治療后出現(xiàn)病情進展且患有 HRR 缺陷的 mCRPC 患者中的治療效果。

       這項研究報告了 81 名雙等位基因 HRR 缺陷患者（46 名 BRCA1/2 和 35 名非 BRCA）的初步結(jié)果。其中，在51名患者中，BRCA組的ORR 為 41%，而非 BRCA組的 ORR 為 9% ; CRR 分別為 63% 和 17%。BRCA 的中位 PFS 和 OS 分別為 8.2 個月和 12.6 個月，而非 BRCA 組的中位 PFS 和 OS 分別為 5.3 個月和 14.0 個月。

       與奧拉帕利類似，尼拉帕利似乎對 BRCA 突變患者更有效，其效果與奧拉帕利相似。在OPARP-B 和 GALAHA研究中，BRCA 組的 ORR 分別為 52.4% 和 41%。

       目前，尼拉帕利正在一項 II 期試驗中作為高危局部 PCa 和 DNA DDR 患者手術(shù)前的新輔助藥物進行研究。

       他拉唑帕利

       他拉唑帕利是一種強效的 PARP 抑制劑。除了具有很強的抑制催化酶活性的能力外，它還具有更強的捕獲 PARP1能力。

       他拉唑帕利在一項開放標簽 II 期試驗 (TALAPRO-1) 中對患有 mCRPC 和 DDR-HRR 改變（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或 RAD51C 突變）的患者進行了評估，該試驗主要終點是 ORR。

       研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 104 名可評估的患者中，50% 患有 BRCA2 突變，而 BRCA1、ATM 或 PALB2 突變分別占患者的 4%、14 和 4%。中位隨訪 16.4 個月（11.1-22.1）后，客觀緩解率 ORR為 29.8%（95% CI：21.2-39.6）。與 TOPARP 和 TRITON2 研究類似，BRCA1/2 突變患者的緩解率更高。

       此外，他拉唑帕利在這些經(jīng)過大量治療且患有 mCRPC 和 DDR-HHR 基因改變的患者中顯示出持久的抗腫瘤活性。

       硬幣的反面

       由于PARP抑制劑（PARPi）獨特的合成致死機制，因此PARPi通常具有非常高的安全性，但在III 期臨床試驗中已證明存在一些不良反應(yīng)，其中最常見的是疲勞、胃腸道 (GI) 癥狀和骨髓抑制。

       這些藥物的主要不良反應(yīng)通常是輕度至中度，可以通過減少劑量來控制，并且不需要停止治療。

       疲勞是最常觀察到的不良反應(yīng)，并且似乎所有 PARPi都有影響。胃腸道不良反應(yīng)極為常見，并且往往發(fā)生在所有接受 PARPi 治療的患者中。

       惡心是最常見的不良反應(yīng)，奧拉帕利治療的患者中有 76% 出現(xiàn)惡心，盧卡帕利治療的患者有 75%，尼拉帕利治療的患者有 74%，他拉唑帕利治療的患者有 49% 出現(xiàn)惡心，其次是嘔吐、腹瀉、便秘和腹痛。

       血液學毒 性通常在 PARPi 治療開始后早期出現(xiàn)，并往往在服藥幾個月后消退。貧血是主要的血液學不良反應(yīng)，奧拉帕利治療組的患者發(fā)生率為 44%，尼拉帕利治療組為 50%，盧卡帕利治療組為 37%，他拉佐帕利治療組為 53%。在所有PARPi 中，尼拉帕尼與最高的血液學毒 性相關(guān)。

       根據(jù)前列腺癌研究，在 PROFOUND 試驗中，最常見的不良事件是血液學（貧血，46%）、胃腸道（惡心，41%、食欲不振，30%）和疲勞或無力（41%）。GALAHAD 和 TRITON2 研究還發(fā)現(xiàn)貧血是最常見的不良事件，占 17.9%-25%。

       然而，將 PARPi 與其他藥物聯(lián)合使用可能會出現(xiàn)毒 性疊加的可能性。研究人員在對14項試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療中出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征，但發(fā)生率較低。

       此外，據(jù)報道，接受奧拉帕利、盧卡帕利和尼拉帕利治療的患者中有 10% 至 15% 的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高和肌酐升高，但接受他拉佐帕尼治療的患者則沒有出現(xiàn)這種情況。

       小 結(jié)

       PARP抑制劑是一種新興的前列腺癌治療策略，這為晚期 PCa 患者的提供了新的治療選擇。目前，獲批的均是二線或更晚的單一療法；此外，基于PARP抑制劑在前列腺癌領(lǐng)域的聯(lián)合療法也正在同時開展。

       然而，PARP抑制劑在治療前列腺癌方面同樣存在巨大挑戰(zhàn)：如何降低藥物不良反應(yīng)、如何確定最 佳用藥時機、如何優(yōu)化藥物聯(lián)用方法以及如何克服耐藥性等問題。

       期待更多PARP抑制劑在前列腺癌領(lǐng)域臨床數(shù)據(jù)的披露，以誕生更多安全有效的PARP抑制劑，使更多的前列腺癌患者受益。

       參考資料

       1. PARP Inhibitors: A New Horizon for Patients with Prostate Cancer. https://doi.org/10.3390/biomedicines10061416.

       2. Current and Emerging Therapies for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC). Biomedicines 2021, 9, 1247.

       3. PARP inhibitors: The First Synthetic Lethal Targeted Therapy. Science 2017, 355, 1152–1158.

       4. Niraparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and biallelic DNA-repair gene defects (DRD): Correlative measures of tumor response in phase II GALAHAD study. J. Clin. Oncol. 2020, 38, 118.

       5. 《老而彌新的合成致死靶點》.同寫意

       6. 《轉(zhuǎn)移性前列腺癌“不緊張”——奧拉帕尼三聯(lián)療法“顯奇效”》. 找藥寶典

       7. Germline and Somatic Mutations in Prostate Cancer for the Clinician. DOI: 10.6004/jnccn.2019.7307