近日，Tarsus Pharmaceuticals宣布FDA已批準(zhǔn)其Xdemvy（lotilaner滴眼液，0.25%）用于治療蠕形螨性瞼緣炎。

       蠕形螨性瞼緣炎

       蠕形螨性瞼緣炎是一種常見但易被臨床忽視的傳染性眼表疾病，是蠕形螨感染瞼緣所致的慢性炎性反應(yīng)性疾病，主要累及瞼緣皮膚、睫毛囊和腺體以及瞼板腺，以眼癢、眼異物感、眼干、瞼緣充血、鱗屑及睫毛根部袖套狀分泌物等為典型臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可引起結(jié)膜及角膜并發(fā)癥。

       蠕形螨性瞼緣炎對瞼緣的破壞較大，且容易反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致脂質(zhì)分泌減少，淚膜穩(wěn)定性下降，進而引發(fā)干眼。據(jù)統(tǒng)計，美國有2500萬例蠕形螨性瞼緣炎患者。

       目前，蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病機制還不明確，可能與局部機械刺激、細(xì)菌載體、炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)前，蠕形螨瞼緣炎的治療局部驅(qū)螨治療為主，此前FDA和NMPA還未批準(zhǔn)任何藥物治療蠕形螨性瞼緣炎。

       Xdemvy（TP-03）

       Xdemvy（TP-03）是一款新型滴眼液，其活性成分lotilaner（洛替拉納）是一種經(jīng)過充分表征的抗寄生蟲劑，通過選擇性地抑制γ-氨基丁酸門控氯離子通道（GABA-Cl）根除蠕形螨。

       作為FDA批準(zhǔn)的首 個直接靶向蠕形螨的蠕形螨性瞼緣炎治療藥物，Xdemvy獲批是基于2b/3期臨床研究Saturn-1和3期研究Saturn-2的積極結(jié)果。這兩項研究均是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，總共入組833名患者，主要終點為第43天時袖套狀分泌物等級評估的患者治愈率（袖套狀分泌物等級≤2即為治愈）。

       這兩項研究均在統(tǒng)計學(xué)意義上達(dá)到了主要終點和所有次要終點，且該藥耐受性好，研究中未發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

       2021年3月，聯(lián)拓生物與Tarsus Pharmaceuticals達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化Xdemvy的授權(quán)。目前，Xdemvy在中國蠕形螨性瞼緣炎患者中開展3期研究LIBRA已完成所有受試者入組。預(yù)計該試驗將于今年第四季度取得頂線結(jié)果。期待Xdemvy早日在國內(nèi)獲批上市，造福蠕形螨性瞼緣炎患者。

       近年來眼科疾病領(lǐng)域取得可喜進展

       作為一個具有高成長性、高壁壘的雙高賽道，眼科行業(yè)一直以來被譽為資本市場的“黃金賽道”。

       眼科疾病種類廣泛，2019年我國十大常見眼疾包括屈光不正（包括近視、遠(yuǎn)視、老花眼及散光）、結(jié)膜炎、干眼癥、白內(nèi)障、瞼緣炎、視網(wǎng)膜疾病、斜視、弱視、青光眼及葡萄膜炎，其中白內(nèi)障是致盲的首要病因，在60歲以上的人群中發(fā)病率高達(dá)80%-90%。

       而且，眼科疾病患者基數(shù)龐大，其中我國屈光不正、干眼癥、白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜疾病和葡萄膜炎患者數(shù)量分別高達(dá)7億、3.6億、1.8億、0.5億、0.5億和0.23億。而據(jù)《世界視覺報告》統(tǒng)計，全球近視、老花眼、老年性黃斑病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病人數(shù)分別高達(dá)26億、18億、1.96億和1.46億。

       不同眼科疾病治療方法有所不同，整體來看眼科賽道集器械(如人工晶體和角膜塑形鏡)、藥物（如低濃度阿托品、抗VEGF藥和環(huán)孢素滴眼液）和服務(wù)（如屈光手術(shù)、眼病診療和醫(yī)學(xué)視光）為一體。其中我國眼科服務(wù)市場規(guī)模最大，據(jù)悉2021年其市場規(guī)模高達(dá)1595億元，較2020年增長13%左右。

       國內(nèi)眼科器械賽道增長較快，市場規(guī)模已由2014年的111億元增長至2021年的375億元，近五年復(fù)合增速高達(dá)19%。

       眼科藥物廣泛應(yīng)用于近視、干眼癥、青光眼、視網(wǎng)膜疾病等眼科疾病。隨著眼科疾病治療技術(shù)的迭代和適應(yīng)癥的拓展，全球眼科藥物市場規(guī)模穩(wěn)步增長，據(jù)悉已由2016年的277億美元增長至2020年327億美元，復(fù)合年增長率為 4.2%。國內(nèi)眼科藥物起步較晚，市場規(guī)模較全球存在不小差距，據(jù)悉2021年市場規(guī)模約為260億元，但國內(nèi)眼科藥物市場增速較快，2016年至2021年的復(fù)合增速在8%左右。

       整體從藥物類型上看，眼科藥物除了化藥，還出現(xiàn)了不少生物制劑，尤其是抗血管內(nèi)皮生長 因子（VEGF）藥物。血管內(nèi)皮生長 因子（VEGF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長 因子，具有促進血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用，參與包括癌癥、視網(wǎng)膜病變等在內(nèi)的血管生成依賴性疾病的發(fā)生。

       目前，全球已批準(zhǔn)多款抗VEGF藥物，如阿柏西普、康柏西普、雷珠單抗、布西珠單抗和Faricimab，這些藥物大多被批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）等新生血管性眼病。不過這幾款藥物類型稍有不同，其中阿柏西普、康柏西普是一種融合蛋白，布西珠單抗是一種人源化單克隆單鏈抗體片段，F(xiàn)aricimab是一種血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A靶向雙抗。

       2010年以來全球監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的部分眼科新藥

來源：公開資料（不完全統(tǒng)計）

       市場表現(xiàn)上，諾華的雷珠單抗（商品名Lucentis）上市最早，2014年全球銷售額達(dá)到峰值（43.1億美元），但隨著競品的獲批上市，近年其銷售額出現(xiàn)下滑，2022年降至29.7億美元。拜耳的阿柏西普（商品名Eylea）獲批最晚，但卻后來居上，2015年全球銷售額開始反超雷珠單抗，隨后一直保持領(lǐng)先位置，2022年全球銷售額高達(dá)96.47億美元?？蛋匚髌帐俏覈岛胨帢I(yè)自主研發(fā)的一種VEGF受體與人免疫球 蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，上市后銷售額逐年攀升，已由2018年的8.82億元增長至2022年的13.66億元。羅氏的Faricimab獲批最晚，2022年1月在美國獲批，但憑借優(yōu)異的臨床療效和每4個月給藥一次的市場優(yōu)勢，其市場潛力不可小覷。據(jù)悉，F(xiàn)aricimab 2022年銷售額為6.2億美元，業(yè)界預(yù)測其2026年銷售額有望達(dá)到18.2億美元。

       此外，隨著基因測序、基因編輯以及病毒載體遞送等技術(shù)的發(fā)展，基因療法在眼科領(lǐng)域也取得可喜進展。首 款眼科基因療法Luxtuma已于2017年被FDA批準(zhǔn)用于治療RPE65等位基因突變相關(guān)的遺傳性視網(wǎng)膜萎縮(IRD)。Luxtuma通過rAAV2將正確的RPE65基因?qū)胙鄄浚a(chǎn)生有功能的蛋白，恢復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞的功能，從而恢復(fù)喪失的視力。

       而且，GenSight Biologics的基因療法Lumevoq也已在歐盟申報上市。該藥被開發(fā)用于治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON），LHON是一種遺傳性眼科疾病，主要由線粒體基因突變引起。LHON患者攜帶的基因突變大多出現(xiàn)在ND1、ND4和ND6基因上，其中ND4基因突變是導(dǎo)致大多數(shù)LHON病例的原因。Lumevoq旨在利用AAV2載體遞送正常人類線粒體ND4基因，且載體攜帶的ND4基因還帶有特定線粒體靶向序列，可以促進蛋白在線粒體中的表達(dá)。

       此外，我國紐福斯基因療法NR082進展也較快，其用于治療ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變的3期臨床試驗已在國內(nèi)完成全部患者入組給藥。

       眼科潛在重磅新藥

       隨著越來越多的企業(yè)布局眼科領(lǐng)域，全球已出現(xiàn)多款重磅眼科新藥，如阿柏西普（Eylea）、雷珠單抗（Lucentis）、Tepezza。其中Tepezza是一種胰島素樣生長 因子1受體（I G F-1R）靶向單抗，2020年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺眼病，2022年其銷售額達(dá)19.66億美元。

       此外，目前全球還有多款潛在重磅眼科藥物，如羅氏的Faricimab(商品名：Vabysmo)、Iveric Bio/安斯泰來的Avacincaptad pegol（商品名：Zimura）、羅氏的Susvimo。

潛在重磅眼科新藥

來源：公開資料

       Susvimo，又叫雷珠單抗PDS給藥系統(tǒng)，是一個米粒大小的眼球植入裝置，通過外科手術(shù)的方式一次性植入眼睛，然后保持雷珠單抗在眼內(nèi)持續(xù)釋放，并每隔六個月重新填充一次藥物。2021年10月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療先前對至少2次抗VEGF注射產(chǎn)生應(yīng)答的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）患者，成為FDA批準(zhǔn)的第一個將 nAMD 患者眼球注射次數(shù)減少到每年2次的新療法，業(yè)界預(yù)測其2030年峰值銷售額約為14億美元。

       Zimura是一種新型補體C5蛋白抑制劑，通過阻斷C5蛋白的活性，可能會降低導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞退化的補體系統(tǒng)的活性，并可能減緩地圖樣萎縮（GA）的進展。目前，該藥用于治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性的黃斑地圖狀萎縮的新藥申請正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2023年8月19日。

       總結(jié)

       作為黃金賽道，眼科疾病是國內(nèi)外藥企必爭之地，諾華、羅氏、拜耳等企業(yè)在該領(lǐng)域已取得不錯成績，尤其是羅氏，手握兩款潛在重磅藥物。而且，除了常見的眼科疾病，一些罕見眼科疾病如Leber遺傳性視神經(jīng)病變也已迎來突破，迎來首 款治療藥物。期待未來越來越多眼科疾病被攻破。

       參考資料

       1.《聯(lián)拓生物合作伙伴Tarsus Pharmaceuticals宣布TP-03在治療蠕形螨瞼緣炎的第二項關(guān)鍵試驗中獲得積極頂線數(shù)據(jù)》.LianBio 聯(lián)拓生物.2022-05-04

       2.《上市第2年即成重磅炸 彈：I G F-1R抗體Tepezza》.醫(yī)藥筆記 .2021-08-04

       3.《沙利文發(fā)布《眼科藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢研究報告》. 醫(yī)藥觀瀾.2022-07-14

       4.《百億美元眼科市場！恒瑞信達(dá)齊上陣，國內(nèi)企業(yè)角逐賽》.一度醫(yī)藥. 2023-04-18