生物制藥領(lǐng)域目前可能沒(méi)有比GLP-1多肽更給人一日千里的感受了。除了在糖尿病、肥胖癥、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病領(lǐng)域開(kāi)疆拓土之外，最新的研究表明，它們有可能在阿爾茨海默病為代表的神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域能夠有所作為。丹麥的神經(jīng)退行性疾病生物技術(shù)公司Kariya Pharmaceuticals的最新研究表明，GLP-1多肽具有治療神經(jīng)退行性疾病的潛力。

        GLP-1是一種激素多肽，可刺激胰島素分泌，產(chǎn)生飽腹感，并觸發(fā)細(xì)胞從血液中吸收葡萄糖。諸如司美格魯肽和利拉魯肽這樣的GLP-1受體激動(dòng)劑模仿內(nèi)源性GLP-1多肽的作用，使其成為治療糖尿病和肥胖癥的有效方法。

        除了主要在小腸內(nèi)分泌（十二指腸、空腸和回腸），GLP-1多肽也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生，主要是在腦干中，它的受體在大腦的多個(gè)區(qū)域表達(dá)，包括紋狀體和伏隔核。

PART.01

胰島素抵抗與

阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)

        葡萄糖是人體能量的重要來(lái)源，盡管大腦僅占人體總體中的2-3%，但卻消耗了20%的葡萄糖能源。葡萄糖被運(yùn)輸?shù)酱竽X細(xì)胞中，并在線粒體中被氧化以產(chǎn)生能量。大腦是身體消耗葡萄糖最多的器官之一，因?yàn)樗枰罅康哪芰縼?lái)維持神經(jīng)信號(hào)傳遞、思維、記憶和其他認(rèn)知功能。因此，控制大腦葡萄糖代謝，與神經(jīng)退行性疾病之間存在關(guān)聯(lián)。隨著人體的衰老，胰島素抵抗會(huì)增加。

        胰島素抵抗是一種生理學(xué)和病理學(xué)上的狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)減弱，需要更多的胰島素才能維持正常的血糖水平。當(dāng)人體發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致高血糖、高胰島素水平、代謝綜合征（高血壓、肥胖、高胰島素血癥、高血脂等）、脂肪積聚、肌肉和肝 臟問(wèn)題?？偠灾?，胰島素抵抗導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法在激素的指引下正常吸收葡萄糖。當(dāng)血糖水平不佳時(shí)，高度活躍的神經(jīng)元無(wú)法獲取所需的能量。在這種“饑餓”的狀態(tài)下，神經(jīng)元細(xì)胞就有可能出現(xiàn)功能障礙并最終死亡。最活躍的神經(jīng)元，即那些能量需求最高的神經(jīng)元，通常位于學(xué)習(xí)和記憶區(qū)域，它們的受損將導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。

        神經(jīng)退行性疾病是一組影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等。這些疾病通常表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞的損失和功能障礙，最終導(dǎo)致大腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能受損。就阿爾茨海默病與葡萄糖水平不足之間的關(guān)聯(lián)而言，阿爾茨海默病是一種與大腦中異常蛋白質(zhì)沉積和神經(jīng)細(xì)胞損失有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。腦部的葡萄糖代謝異常是阿爾茨海默病的早期標(biāo)志之一，可以通過(guò)腦部PET掃描檢測(cè)到。阿爾茨海默病患者的大腦葡萄糖代謝通常較正常人群減慢。這種減慢的代謝會(huì)影響大腦的正常功能，包括記憶和認(rèn)知。

        一些研究表明，高胰島素水平與阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。高胰島素水平可能反映了胰 腺為了克服胰島素抵抗，而產(chǎn)生更多胰島素。高胰島素水平可能對(duì)大腦葡萄糖代謝產(chǎn)生不利影響。葡萄糖代謝異常與認(rèn)知功能下降和阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這些異?？赡芗铀倌X部病理性變化，如異常蛋白質(zhì)沉積和神經(jīng)細(xì)胞損失。由于與胰島素分泌的直接相關(guān)性，因此，阿爾茨海默病有時(shí)也被冠以“3型糖尿病”的稱(chēng)號(hào)。

        總的來(lái)說(shuō)，阿爾茨海默病與腦部葡萄糖獲取不足相關(guān)，這可能是疾病進(jìn)展的一部分。腦部葡萄糖代謝減慢，可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙、異常蛋白質(zhì)沉積和代謝紊亂，從而加速阿爾茨海默病的發(fā)展。

PART.02

GLP-1多肽與

阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)

        2022年《內(nèi)分泌學(xué)前沿》上發(fā)表的一篇文章顯示，GLP-1多肽有治療阿爾茨海默病的潛力。

        這篇文獻(xiàn)表明，GLP-1受體激動(dòng)劑顯示出減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激（公認(rèn)的阿爾茨海默病的誘因），并在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，但需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

        2023年阿爾茨海默病、帕金森病及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ˋD/PD）國(guó)際會(huì)議上，展示了一項(xiàng)結(jié)果（ELAD II期研究），這項(xiàng)研究評(píng)估了利拉魯肽治療輕度至中度阿爾茨海默病的效果。研究結(jié)果顯示，在阿爾茨海默病疾病進(jìn)程中大腦會(huì)隨著時(shí)間的推移而萎縮，細(xì)胞也會(huì)死亡。研究的生物標(biāo)志物分析表明，這種大腦萎縮的過(guò)程因?yàn)槔旊牡氖褂枚蟠缶徑饬恕Ｅc安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認(rèn)知能力下降較慢。這項(xiàng)研究明確證明了GLP-1多肽可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

        2021年，諾和諾德啟動(dòng)了兩項(xiàng)III期試驗(yàn)EVOKE和EVOKE Plus，在大約3700名早期阿爾茨海默病患者中，研究司美格魯肽的療效。EVOKE試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2025年9月完成。

        利拉魯肽和司美格魯肽這些GLP-1多肽，最初的設(shè)計(jì)都是針對(duì)2型糖尿病而非神經(jīng)退行性疾病，因?yàn)檫@些大分子藥物很難通過(guò)血腦屏障而抵達(dá)大腦。然而，利拉魯肽在臨床試驗(yàn)中，卻顯示出了對(duì)阿爾茨海默病的緩解效果，具體的機(jī)理還有待于研究者進(jìn)一步地探究。在人們的認(rèn)知中，阿爾茨海默病是由淀粉樣蛋白在大腦中的沉積直接導(dǎo)致的，它與胰島素之間存在的關(guān)聯(lián)，需要研究者花費(fèi)很多時(shí)間去深度探索。

        研究者認(rèn)為，只要GLP-1多肽的療效在臨床上繼續(xù)得到證實(shí)，這些多肽藥物就比抗淀粉樣蛋白抗體具有優(yōu)勢(shì)。因?yàn)樗鼈兙哂懈叨劝踩浴⒁子谑褂?，而且不需要像抗體那樣進(jìn)行靜脈注射。

        在阿爾茨海默病的機(jī)制上，GLP-1多肽與抗淀粉樣蛋白藥物之間的關(guān)系，也并不是“非此即彼”的不可融合。兩者之間的聯(lián)合使用（GLP-1與衛(wèi)材和百健最近批準(zhǔn)的 Leqembi，或者禮來(lái)的donanemab）可能產(chǎn)生出非常好的候選藥物，兩者之間的機(jī)制并不重疊，也不相互抵牾。

        在驗(yàn)證性試驗(yàn)中，Leqembi可以將輕度至中度阿爾茨海默病的臨床衰退減少27%，而 donanemab可以將早期癥狀性阿爾茨海默病的臨床衰退減少高達(dá)36%。

        GLP-1多肽的加入，是否會(huì)將阿爾茨海默病進(jìn)一步逼向墻角，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界都在拭目以待。

        參考資料：

        1. Grover, N. Focus: After weight loss, Alzheimer's may be next frontier for drugs like Ozempic. Reuters. 08. 05. 2023.

        2. Li, Q.-X. et al. GLP-1 and Underlying Beneficial Actions in Alzheimer’s Disease, Hypertension, and NASH. Front. Endocrinol. 2021. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.721198

        3. Nørgaard, C. H. et al. Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers. Alzheimer’sDement.2022;8:e12268.

        4. McKenzie, H. Coveted GLP-1 Drugs Show Early Promise in Alzheimer’s Disease. Biospace. 05. 09. 2023