2023年10月20日，是世界骨質(zhì)疏松日，今年的主題是“Build Better Bones”。

       骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種常見的慢性病，早期癥狀不明顯，患者常常在遭遇由骨質(zhì)疏松引起的骨折后才被確診。確診后，患者又面臨著殘疾或并發(fā)癥致死的風(fēng)險(xiǎn)。因而，骨質(zhì)疏松癥也被稱為“沉默的殺手”。

       近年來我國人口老齡化日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松癥患者人數(shù)已高居世界首位，膝骨關(guān)節(jié)炎的患病率也明顯升高，相應(yīng)的醫(yī)療和護(hù)理耗費(fèi)了大量的人力、物力和財(cái)力，造成沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此，骨骼健康狀況形勢(shì)嚴(yán)峻，防控刻不容緩。

       OP治療手段多樣化

       藥物市場(chǎng)空間廣闊

       目前，藥物是治療骨質(zhì)疏松的最 佳手段之一，常用的藥物分為以下幾類：

       （1）骨營養(yǎng)補(bǔ)充藥

       鈣劑與維生素D是骨質(zhì)疏松防治的基礎(chǔ)藥物，包括阿法骨化醇，碳酸鈣（或碳酸鈣+維生素D3）和骨化三醇，可提高骨密度，同時(shí)促進(jìn)其他藥物發(fā)揮作用。

       （2）抑制骨吸收藥

       目前抑制骨吸收藥主要有雙磷酸鹽如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸和利塞膦酸鈉，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥如雷洛昔酚，以及降鈣素如鮭降鈣素和依降鈣素等。

       （3）促進(jìn)骨形成藥

       促進(jìn)骨形成藥以特立帕肽和阿巴洛肽為代表，主要治療人群是對(duì)其他治療藥物不敏感的嚴(yán)重OP患者和絕經(jīng)后女性O(shè)P患者。

       （4）其他機(jī)制類

       大多數(shù)OP患者的治療效果都不盡如人意，治療骨質(zhì)疏松癥，單藥療效有限，因此有效治療骨質(zhì)疏松，臨床常采用以下“協(xié)同”方式作戰(zhàn)：

       1.鈣劑+維生素D：是老年性骨質(zhì)疏松治療的基本選擇。

       2. 鈣劑+維生素D+雙磷酸鹽，或鈣劑+維生素D+降鈣素：是骨質(zhì)疏松治療的最常用手段，三種藥物聯(lián)合，可充分發(fā)揮協(xié)同作用。

       3. 雌激素+“1”：即雌激素+維生素D、雌激素+雙磷酸鹽或雌激素+降鈣素，適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者。

       據(jù)杭州中經(jīng)智盛市場(chǎng)研究有限公司發(fā)布的《2022-2026年骨質(zhì)疏松類用藥行業(yè)現(xiàn)狀調(diào)研與發(fā)展前景研究報(bào)告》數(shù)據(jù)，我國骨質(zhì)疏松市場(chǎng)空間廣闊。國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院骨質(zhì)疏松市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到26.68億元，同比增長(zhǎng)1.4%。估計(jì)國內(nèi)抗骨質(zhì)疏松市場(chǎng)在260-280億元。

       OP沒有特 效藥

       新靶點(diǎn)帶來新希望

       骨質(zhì)疏松治療沒有特 效藥，目前全球研發(fā)布局主要集中在RANKL、PTH、CTSK和SOST等靶點(diǎn)上。

       RANKL抑制劑

       RANKL是骨密度、骨質(zhì)疏松和骨折的易感基因。目前已上市的RANKL抑制劑有2款，分別為地舒單抗和納魯索拜單抗。

       地舒單抗是RANKL單克隆抗體，具有與可溶性和跨膜RANKL高親合力，競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANK，進(jìn)而抑制RANKL/RANK通路活性，抑制破骨細(xì)胞的數(shù)量和功能，減少其對(duì)骨質(zhì)的吸收。

       納魯索拜單抗是第一個(gè)獲批上市的 IgG4 亞型全人源抗 RANKL 單克隆抗體，目前同靶點(diǎn)的地舒單抗為 IgG2 亞型。與地舒單抗相比，其均一性、質(zhì)量可控性均有顯著提升。

       SOST抑制劑

       SOST（骨硬化蛋白）是骨密度的易感基因，其編碼的蛋白為骨硬化蛋白。

       Romosozumab是一種人源化單克隆抗體（IgG2），通過抑制SOST的活性發(fā)揮作用，在加速骨形成的同時(shí)減少骨吸收，增加骨密度。該藥于2019年4月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后女性伴隨有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥。此外，該藥還在日本獲批用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的男性骨質(zhì)疏松癥患者，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)并增加骨密度。

       PTH

       PTH(甲狀旁腺激素)是鈣磷調(diào)節(jié)的主要激素，屬于促進(jìn)骨形成藥物。PTH增加血液中的鈣濃度，動(dòng)員骨鈣入血。而甲狀旁腺素類似物（PTHa）主要針對(duì)高骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松患者，目前作為骨質(zhì)疏松治療藥物的次選。據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已上市PTH治療藥物有15款。

       特立帕肽屬于 PTHa，是第一個(gè)用于治療骨質(zhì)疏松癥的合成代謝藥物。特立帕肽最初由禮來開發(fā)，獲批用于治療具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性及男性O(shè)P患者。

       阿巴洛肽是另外一款PTHa，最初由Ispen開發(fā)，后授權(quán)給Radius Health，2017年4月獲得FDA批準(zhǔn)用于具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后OP女性患者。

       TNFSF11、PTH和SOST都是傳統(tǒng)的OP藥物研發(fā)靶點(diǎn)。近年來，隨著不斷探索研究，脂解因子RCN2、SSCs及CathepsinK等越來越多的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，有望重塑OP藥物研發(fā)新格局。

       據(jù)參考資料[1]，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨髓巨噬細(xì)胞的網(wǎng)狀局部蛋白-2（Rcn2）分泌以啟動(dòng)骨髓脂肪分解。鑒于脂肪分解在運(yùn)動(dòng)刺激的成骨和淋巴組織生成中的關(guān)鍵作用，研究數(shù)據(jù)表明Rcn2是局部脂肪-成骨/免疫軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，Rcn2確定為維持骨駐留細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的新型機(jī)械敏感脂解因子，為骨骼和免疫健康提供了有希望的靶標(biāo)。

       廈門大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版發(fā)布的文章表明，骨骼干細(xì)胞（skeletal stem cells，SSCs）是一群能夠自我更新并分化產(chǎn)生軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的組織特異性干細(xì)胞。小鼠和人類SSCs的分化等級(jí)相繼被鑒定，為骨退行性疾病如骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨折不愈合等疾病的治療帶來了新希望。

       CathepsinK屬于溶酶體蛋白酶，由329個(gè)氨基酸殘基組成，在破骨細(xì)胞與巨噬細(xì)胞上均可表達(dá)，主要存在于破骨細(xì)胞的刷狀緣中，參與破骨細(xì)胞對(duì)有機(jī)質(zhì)的降解，造成骨吸收。CathepsinK抑制劑可以抑制其破骨作用，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。目前此類藥物包括Odanacatib、Balicatib、Relacatib、ONO-5334。

       OP藥物的天花板

       地舒單抗向前輩發(fā)起挑戰(zhàn)

       在眾多抗骨質(zhì)疏松藥物中，地舒單抗是一顆冉冉升起的新星。

       2013年6月，地舒單抗在美國上市，2019年5月在我國獲批上市，地舒單抗最早被發(fā)現(xiàn)治療骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)優(yōu)異，并于2010年6月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥。之后陸續(xù)獲FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨相關(guān)事件，治療骨巨細(xì)胞瘤和治療難治性惡性腫瘤的高鈣血癥。

       2011年，地舒單抗還獲得了蓋倫獎(jiǎng)最 佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)。該獎(jiǎng)項(xiàng)被公認(rèn)為制藥和生物醫(yī)療行業(yè)的最高榮譽(yù)，被譽(yù)為“醫(yī)療界的諾貝爾獎(jiǎng)”，此外，地舒單抗還被稱為抗骨質(zhì)疏松藥物的天花板。

       目前，國內(nèi)臨床上常用的抗骨質(zhì)疏松藥物以唑來膦酸為主，地舒單抗的驚艷亮相，能否撼動(dòng)唑來膦酸的一線地位？

       相對(duì)于唑來膦酸，地舒單抗用法更為簡(jiǎn)便，無需靜脈輸液亦可減少醫(yī)務(wù)人員工作量；地舒單抗價(jià)格也更便宜，其每年花費(fèi)約為1248元，而唑來膦酸則需約3000元；且地舒單抗無腎功能要求，全程可用；短期來看，不良反應(yīng)小于唑來騰酸，可以作為臨床常規(guī)用藥；但地舒單抗使用年限更長(zhǎng)，且不能隨意停藥，停藥后會(huì)讓BMD下降，反而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此在停用地舒單抗后一般需要序貫使用唑來膦酸或其他二膦酸鹽類藥物。

       安進(jìn)是地舒單抗的原研單位，安進(jìn)也將其打造成為銷售管線中的常青樹。根據(jù)安進(jìn)2022年年報(bào)，地舒單抗去年總銷售額達(dá)56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia（60 mg/ml）達(dá)36.3億美元，同比增長(zhǎng)12%。

       2020年地舒單抗在中國上市后銷售額逐年增長(zhǎng)，近年來國產(chǎn)生物類似藥的相繼上市，引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)布局地舒單抗生物類似藥的企業(yè)高達(dá)12家，其中，博安生物的Prolia于2022年11月獲批，為全球第一個(gè)上市的Prolia生物類似藥。邁威生物的邁利舒于2023年3月底獲批。此外，齊魯制藥以及康寧杰瑞的地舒單抗生物類似藥也已申報(bào)上市。

       結(jié) 語

       2023年世界骨質(zhì)疏松日中國主題是“強(qiáng)肌健骨，防治骨松”。藥物作為骨松防治的最有效手段，而新藥研發(fā)可以填補(bǔ)現(xiàn)有藥物的不足，提高治療效果。

       當(dāng)前，隨著對(duì)OP發(fā)病機(jī)制的深入研究，新的理論、藥物作用靶標(biāo)和治療方法被不斷發(fā)掘。這些新治療方法將克服經(jīng)典藥物的不足，成為骨質(zhì)疏松治療的未來方向，也是研究需要重點(diǎn)攻破的難點(diǎn)。