近日，位于韓國(guó)仁川的嘉泉大學(xué)李吉女癌癥糖尿病研究所舉辦了主題為肝纖維化新靶點(diǎn)新動(dòng)向的小型國(guó)際研討會(huì)，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院斯科特-弗里德曼（Scott L. Friedman）教授進(jìn)行了精彩演講。

       弗里德曼教授是國(guó)際知名肝病專家、國(guó)際肝纖維化研究的奠基人。他在肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療領(lǐng)域有卓越成就。特此整理報(bào)告精彩內(nèi)容與大家分享。

       非酒精性脂肪肝（NASH）

       更名代謝相關(guān)脂肪肝（MASH）

       “NASH改名MASH，我200多頁(yè)的PPT都要修改了。”愛(ài)看韓劇的弗里德曼打趣道。

       2023年開(kāi)始，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）有了一個(gè)新的名稱。它現(xiàn)在被稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）。新名稱強(qiáng)調(diào)了疾病和代謝的緊密關(guān)系。

       過(guò)去幾十年的研究證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，MAFLD實(shí)際上是一種純粹的代謝紊亂性疾病。除了純MASLD之外，還選擇了一個(gè)新類別，稱為“代謝功能障礙相關(guān)的酒精性肝病（MetALD，發(fā)音：Met A-L-D）”，用于描述每周經(jīng)常飲酒的人。

       2023年的EASL會(huì)議上，來(lái)自世界各地的多個(gè)肝 臟協(xié)會(huì)宣布采用“代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”取代現(xiàn)有命名“非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）”的立場(chǎng)聲明。這意味著，影響著全球近10億人的疾病將跨入新時(shí)代。

       MAFLD和MASLD的更新要點(diǎn)主要包括以下幾個(gè)方面：

       不再需要對(duì)病毒性肝炎、過(guò)量飲酒等并存的肝 臟疾病進(jìn)行排除；

       強(qiáng)調(diào)了肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、T2DM和系統(tǒng)性全身低度炎癥反應(yīng)在脂肪性肝病發(fā)生、發(fā)展中的重要作用；

       MAFLD涵蓋人群大于NAFLD；

       MASLD增加了對(duì)乙醇飲用量的明確界定，并增加了MetALD這一術(shù)語(yǔ)。

       病理學(xué)角度談?wù)?ldquo;MASLD”肝纖維化

       MASH是一種代謝相關(guān)的綜合征，影響著全球 30% 以上的人口，其中約 20% 的患者會(huì)出現(xiàn)肝炎和肝損傷。肝纖維化的階段是決定疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，而不是早先分期使用的組織學(xué)特征。MASH 在東亞人群中的發(fā)病率與歐美相似。由于肝纖維化和代謝紊亂有導(dǎo)致肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此即使沒(méi)有肝硬化，也應(yīng)考慮對(duì)晚期肝纖維化患者進(jìn)行篩查和咨詢。

       在有例如糖尿病或肥胖癥等代謝綜合征基礎(chǔ)病的患者中，脂肪肝的發(fā)病率之高令人驚訝。世界肥胖聯(lián)合會(huì)的一份報(bào)告預(yù)測(cè)了全球肥胖患者的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到 2035 年，成人肥胖率將達(dá)到人口的 58%。缺乏對(duì)脂肪肝等疾病的認(rèn)識(shí)和治療方法是造成這一問(wèn)題的原因之一。兒童肥胖也是一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題，尤其是在中美等國(guó)家。預(yù)計(jì)肥胖癥將對(duì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生巨大影響，成為西方和亞洲社會(huì)代價(jià)最高的流行病之一。除了肥胖，數(shù)據(jù)顯示2 型糖尿病患者的 MAFLD 患病率各不相同，從日本的 41% 到土耳其的近 95%。

       弗里德曼教授特別提到中國(guó)上海交大張晨虹教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明，將肥胖個(gè)體的糞便微生物群轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生，而腸道微生物群可能是脂肪肝發(fā)生的潛在因素。令人著迷的是，當(dāng)這些患者體重減輕后，科研團(tuán)隊(duì)再次將減肥后患者的微生物組放入無(wú)菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些小鼠不再肥胖。

       這些研究顯示，代謝疾病的發(fā)病率增加可能與抗生素的濫用有一定關(guān)聯(lián)。此外，雖然遺傳因素不容忽視，但環(huán)境因素也可能導(dǎo)致家庭成員之間的高風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們需要養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣，接受適當(dāng)?shù)闹委?，并開(kāi)展更為深入的研究。

       高清成像技術(shù)結(jié)合AI助力發(fā)現(xiàn)肝炎新機(jī)理

       弗里德曼教授介紹了PharmaNest公司和西奈山大學(xué)一起合作開(kāi)發(fā)的FibroNest，這是一種用于評(píng)估MASH和肝硬化患者纖維化和疾病活動(dòng)性的定量數(shù)字病理學(xué)和人工智能平臺(tái)。這個(gè)AI平臺(tái)可自動(dòng)量化纖維化的組織學(xué)表型和MASH相關(guān)組織學(xué)特征，以連續(xù)的分?jǐn)?shù)幫助評(píng)估脂肪肝嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況。

       同時(shí)弗里德曼教授還介紹了“冷纖維化”和“熱纖維化”的概念。

       Miri Adler研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：纖維化可分為以巨噬細(xì)胞為特征的 “熱纖維化”、缺乏巨噬細(xì)胞的 “冷纖維化”兩類。在進(jìn)行性纖維化中，存在著肌成纖維化激活的星狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的組合（用紫色表示）。這被稱為“hot fibrosis”，類似于癌癥中的“hot tumors”，即腫瘤中浸潤(rùn)著大量的免疫細(xì)胞。

       相反，作者認(rèn)為脂肪肝的晚期是一種“cold fibrosis”，其中炎癥水平很低而纖維化程度高。這種狀態(tài)下，星狀細(xì)胞通過(guò)物理相互作用來(lái)促進(jìn)疾病的發(fā)展。因此，針對(duì)早期纖維化的有效治療方法可能對(duì)晚期纖維化無(wú)效。研究還指出，脂肪肝是肝癌發(fā)病率上升最快的病因之一，尤其是在埃及和蒙古等國(guó)家。在這些國(guó)家，MASH 患者與 HBV、HCV 和酒精成癮的共感染率很高。

       脂肪肝藥物的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

       雖然截至目前還沒(méi)有一款上市的治 療MASH的藥物，但目前業(yè)內(nèi)人士都看好口服的THR-β選擇性激動(dòng)劑Resmetirom很可能短期內(nèi)會(huì)獲批。

       Resmetirom（MGL-3196）在治療脂肪肝方面表現(xiàn)出了令人振奮的效果。三期臨床Resmetirom在100毫克和80毫克劑量下，改善了脂肪肝的癥狀，并且沒(méi)有加重纖維化。

       然而，弗里德曼教授也指出這個(gè)藥物的一些問(wèn)題：在高劑量下，有74%的患者未對(duì)Resmetirom做出反應(yīng)。因此，我們需要發(fā)展更多更可靠的生物標(biāo)志物，以確定哪些患者適合接受治療，以及哪些患者在治療后是否有所改善。

       另外弗里德曼教授強(qiáng)調(diào)了關(guān)于 GLP-1R 激動(dòng)劑對(duì)消瘦型脂肪肝患者的影響的研究。

       GLP-1R 激動(dòng)劑是一種降血糖和減肥的藥物，也被認(rèn)為可以治療脂肪肝。但研究發(fā)現(xiàn)使用GLP-1R 激動(dòng)劑司美格魯肽（semaglutide）對(duì)消瘦型脂肪肝患者的肝 臟纖維化沒(méi)有顯著效果。對(duì)于消瘦型脂肪肝瘦患者，可能需要尋找其他治療方案。

       肝纖維化藥物開(kāi)發(fā)失敗的原因

       之前針對(duì)MASH開(kāi)發(fā)的藥物管線失敗的原因可能是因?yàn)槠鋵?shí)這本質(zhì)上不是同一種疾病，可能在顯微鏡下不同患者的病理切片看起來(lái)是一樣的但他們可能由不同的疾病驅(qū)動(dòng)因素，有些人的疾病可能是由微生物組驅(qū)動(dòng)的，有些人的疾病是由遺傳驅(qū)動(dòng)的，有些人的疾病是由脂肪失調(diào)驅(qū)動(dòng)的。因此，未來(lái)的治療方向可能還是要往復(fù)方治療或個(gè)性化治療的方向發(fā)展。

       肝纖維化的原因可以分為兩類：炎癥和代謝紊亂。炎癥是指肝 臟受到病毒、酒精、藥物等因素的感染或損傷，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞活化，產(chǎn)生膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)，形成疤痕組織。代謝紊亂是指脂肪肝、糖尿病、高血脂等因素導(dǎo)致肝 臟功能障礙，引起肝 臟損傷和炎癥。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間階段，如果不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，如肝功能衰竭、肝癌等。因此，預(yù)防和治療肝纖維化非常重要。

       小結(jié)和展望

       MASLD和MASH是兩種與肥胖和代謝綜合征相關(guān)的常見(jiàn)肝 臟疾病。MASLD指的是在沒(méi)有其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性肝 臟脂肪堆積的情況下出現(xiàn)肝 臟脂肪變性的情況，而MASH則是指代謝紊亂相關(guān)的脂肪性肝炎。

       目前，仍有一些問(wèn)題需要解決：為什么只有一部分肝病患者會(huì)發(fā)展成MASH？MASH究竟是一種疾病還是要分為不同類別的復(fù)雜疾病？抗炎、抗纖維化和代謝調(diào)節(jié)療法是否能有效治療脂肪肝還是需要聯(lián)合多種療法？