EGFR是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最常見的突變基因，50%的亞洲NSCLC患者突變陽(yáng)性，其中19外顯子突變和L858R點(diǎn)突變占EGFR突變的80%—90%，針對(duì)19和L858R突變，EGFR TKI如厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等療效十分顯著，近年來國(guó)產(chǎn)的EGFR TKI如阿美替尼、伏美替尼等亦展現(xiàn)出良好的治療效果。

       然而，EGFR ex20ins NSCLC一直以來都是臨床上較為棘手的突變類型。既往研究顯示，傳統(tǒng)1-3代TKI對(duì)EGFRexon20ins的療效有限，患者生存獲益遠(yuǎn)小于其他EGFR突變類型。針對(duì)EGFR外顯子20突變，EGFR TKI有效率不足10%，mPFS僅2.5m。一項(xiàng)納入62例EGFR exon20ins突變型NSCLC患者的真實(shí)世界研究顯示，給予患者奧希替尼80mg或160mg口服治療，ORR僅6.5%，mPFS為2.7m。

       鑒于我國(guó)是非小細(xì)胞肺癌大國(guó)，每年新發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者近80萬(wàn)人，EGFR ex20ins NSCLC盡管突變率較低，但每年新發(fā)患者人數(shù)亦達(dá)3萬(wàn)～4萬(wàn)人。根據(jù)弗若斯特沙利文，2021年我國(guó)EGFR ex20ins NSCLC新發(fā)患者約3.2萬(wàn)人，到2025年EGFR ex20ins NSCLC新發(fā)患者約3.6萬(wàn)人，到2030年中國(guó)EGFR ex20ins NSCLC新發(fā)患者約4.1萬(wàn)人。大量的患者存在巨大未滿足的臨床需求，這一市場(chǎng)亟待破局。

       近日（8月23日），迪哲醫(yī)藥宣布舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，適用于既往經(jīng)含鉑化療治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者。舒沃替尼的上市標(biāo)志著首 款國(guó)產(chǎn)EGFR Exon20靶向藥物獲批上市，憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢(shì)，未來有望成為BIC藥物。

       三款治療EGFR EX20ins NSCLC

       藥物獲批上市

       鑒于包括厄洛替尼和奧希替尼等EGFR TKI針對(duì)EGFR Ex20ins NSCLC療效不佳，一批企業(yè)相繼開展了針對(duì)EGFR Ex20ins NSCLC藥物的研發(fā)。目前，全球已有三款針對(duì)EGFR Exon20ins NSCLC藥物獲批上市，分別是武田的莫博替尼（TAK-788）、強(qiáng)生的Rybrevant（Amivantamab）以及迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼。從療效上看，迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼效果遠(yuǎn)優(yōu)于莫博替尼和埃萬(wàn)妥單抗，是當(dāng)之無(wú)愧的BIC藥物。

       莫博替尼

       武田生產(chǎn)的一款靶向EGFR第20外顯子插入突變的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，莫博替尼于2021年9月獲FDA加速批準(zhǔn)上市，后于2023年1月獲NMPA批準(zhǔn)上市，徹底打破該靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)患者二十年來無(wú)特異性靶向藥可醫(yī)的困境。

       莫博替尼的上市基于EXKIVITY 1/2 期試驗(yàn)的積極結(jié)果，114名經(jīng)過鉑類治療的EGFR Exon20+非小細(xì)胞肺癌患者接受mobocertinib的治療。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的整體緩解率為28%，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，中位總生存期 (OS) 為 24 個(gè)月。

       埃萬(wàn)妥單抗（Rybrevant）

       強(qiáng)生研發(fā)的一款全人源EGFR-MET（間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子）雙特異性抗體，能夠與EGFR和MET的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，具有多重抗癌機(jī)制。埃萬(wàn)妥單抗可阻斷配體誘導(dǎo)的激活以及誘導(dǎo)受體降解而抑制EGFR和MET兩個(gè)信號(hào)通路，對(duì)奧希替尼耐藥的NSCLC仍具有良好的療效。

       2021年5月21日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)埃萬(wàn)妥單抗amivantamab(Rybrevant）上市，用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。埃萬(wàn)妥單抗的獲批基于CHRYSALIS的結(jié)果。研究對(duì)81例攜帶EGFR外顯子20插入突變的晚期非小細(xì)胞成人患者進(jìn)行分析，主要觀察指標(biāo)報(bào)告顯示，總緩解率（ORR）為40%，mPFS為6.9m，mOS為22.8m。

       舒沃替尼

       迪哲醫(yī)藥研發(fā)的一款針對(duì)多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），2023年1月，舒沃替尼的新藥上市申請(qǐng)獲得受理，適應(yīng)癥為既往接受過鉑類化療、EGFR Exon20ins NSCLC的成人患者。2023年8月，舒沃替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市。

       在2023ASCO上，迪哲醫(yī)藥展示了舒沃替尼治療EGFR exon20ins NSCLC首 個(gè)關(guān)鍵研究（WU-KONG6）的口頭報(bào)告摘要。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，舒沃替尼在既往化療失敗的97例EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者中經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRC）確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）達(dá)60.8%，在多種EGFR exon20ins突變亞型中均觀察到抗腫瘤活性，對(duì)基線伴有經(jīng)治且穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者也顯示療效。

       除了二線治療EGFR exon20ins NSCLC外，舒沃替尼還重點(diǎn)布局了一線EGFR exon20ins NSCLC。2023ASCO披露了舒沃替尼一線單藥治療EGFR exon20ins突變患者，在RP2D劑量（300mg QD）下最 佳客觀緩解率（BoR）高達(dá)77.8%，呈現(xiàn)靶向治療高緩解率的特性。2023年6月12日，舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins NSCLC的全球多中心、隨機(jī)對(duì)照、3期臨床試驗(yàn)（WU-KONG28）獲歐盟批準(zhǔn)開展。

       國(guó)內(nèi)EGFR EX20ins NSCLC在研格局

       目前，莫博替尼和舒沃替尼在國(guó)內(nèi)獲批用于EGFR EX20ins NSCLC的治療，埃萬(wàn)妥單抗處于臨床Ⅲ期。一批國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)亦在這一賽道你追我趕，艾力斯、浦合醫(yī)藥、鞍石生物、貝達(dá)藥業(yè)等臨床進(jìn)展居前。

       YK-029A

       YK029A是蘇州浦合醫(yī)藥開發(fā)的第3代EGFR-TKI藥。在2022CSCO上，浦合醫(yī)藥披露了YK029A治療EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者的Ib期臨床研究。研究納入19例EGFR exon20ins 突變型晚期NSCLC初治患者，ORR為68.4%、DCR為94.7%，6個(gè)月的DOR率為64.6%。

       伏美替尼

       一種不可逆、選擇性的第三代EGFR抑制劑，對(duì)EGFR T790M+敏感突變具有顯著的抑制活性。伏美替尼針對(duì) EGFR Ex20Ins 突變 NSCLC亦展現(xiàn)出良好的治療效果。在2023 ASCO上，艾力斯披露了伏美替尼二線治療EGFR EXON 20ins NSCLC的Ⅰ期研究，與對(duì)照組奧希替尼相比，mPFS為10.2m vs 3.8m，mOS為18.9m vs 11.7m，且伏美替尼安全性良好，未發(fā)生3級(jí)及以上不良事件。

       安達(dá)替尼

       鞍石生物自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制劑，具有高選擇性，可以透過血腦屏障，目前處于臨床Ⅱ期。安達(dá)替尼的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)于2023AACR披露。研究納入29例EGFR EX20 NSCLC患者，ORR達(dá)57.7%（15/26）；42.3%（11/26）的受試者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）為100%。亞組分析顯示，在≥160mg QD劑量水平且至少完成一次腫瘤評(píng)估的26例攜帶EGFR ex20ins受試者中，8例受試者基線時(shí)伴有腦轉(zhuǎn)移，其中3例療效評(píng)估達(dá)到PR，ORR達(dá)到37.5%

       小 結(jié)

       EGFR EX20ins NSCLC對(duì)傳統(tǒng)1-3代EGFR TKI響應(yīng)不高，一直處于無(wú)特異性靶向藥可醫(yī)的困境。2023年1月，莫博替尼的上市填補(bǔ)了該領(lǐng)域臨床治療的空白，標(biāo)志著EGFR ex20ins NSCLC在中國(guó)首次進(jìn)入靶向治療的新時(shí)代。隨著迪哲醫(yī)藥舒沃替尼的上市，EGFR ex20ins NSCLC迎來“BIC”藥物，療效的顯著優(yōu)勢(shì)有望占據(jù)更多的市場(chǎng)份額。艾力斯、浦合醫(yī)藥等國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)亦在這一賽道你追我趕。放眼未來，EGFR EX20ins NSCLC患者的生存和生活質(zhì)量有望得到明顯提升。