2023年12月6日，信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、自免、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，宣布在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(JAMA，影響因子120.7) 主刊發(fā)表信迪利單抗注射液聯(lián)合化療一線治療胃及胃食管交界處腺癌的III期臨床研究ORIENT-16的期中分析結(jié)果。ORIENT-16是全球首 個登上JAMA主刊的胃癌一線免疫治療III期臨床，也是首 個基于中國人群的胃癌一線免疫治療III期臨床。此次登上國際頂級學(xué)術(shù)舞臺，體現(xiàn)了國際學(xué)術(shù)界對其臨床價值的高度認可，彰顯對中國研究者臨床研究實力的認可。

       胃癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，其中接近一半的病例發(fā)生在中國[i]。但是在很長一段時間里，胃癌一線治療主要以手術(shù)或者放化療為主，且無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者預(yù)后較差，有極大的未滿足臨床需求。ORIENT-16證明信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療胃癌可帶來全人群生存獲益，該研究使得信迪利單抗獲中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南推薦用于胃癌一線全人群治療，并成為首 個且唯一胃癌一線全人群醫(yī)保的PD-1抑制劑。

       ORIENT-16在預(yù)設(shè)的期中分析時即達到了該研究的主要終點，在全人群和PD-L1陽性（CPS≥5）中均顯示出總生存期的顯著獲益，因此本次JAMA全文發(fā)表了ORIENT-16期中分析的結(jié)果。

       期中分析結(jié)果顯示（截至2021年6月20日，中位隨訪時間18.8個月），信迪利單抗聯(lián)合化療顯著降低總體人群（HR 0.77，95%CI 0.63-0.94，p=0.009）和CPS≥5人群（HR 0.66，95%CI 0.50-0.86，p=0.002）的死亡風(fēng)險，達到預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標準；中位生存期（mOS）在總體人群延長2.9個月（mOS 15.2月 vs. 12.3月），在CPS≥5人群延長5.5個月（mOS 18.4月 vs. 12.9月）?？偵嫫谠陬A(yù)設(shè)的所有亞組分析中獲益趨勢一致。安全性特征與既往報道的信迪利單抗相關(guān)臨床研究結(jié)果一致，無新的安全性信號。

       此外，ORIENT-16研究的最終分析結(jié)果已在2023年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR 2023）發(fā)表，最終分析的結(jié)果表明，隨著隨訪時間的延長，信迪利單抗聯(lián)合化療在一線胃或胃食管交界處腺癌的全人群與CPS≥5的人群中顯示出持久顯著的生存獲益，進一步證實信迪利單抗聯(lián)合化療應(yīng)作為晚期一線胃或胃食管交界處腺癌患者的標準治療。

       最終分析結(jié)果顯示（截至2022年9月2日，中位隨訪時間33.9月），信迪利單抗聯(lián)合化療顯著降低總體人群（HR 0.68 [95% CI: 0.57, 0.81]; P<0.0001）和CPS≥5人群（HR 0.59 [95% CI: 0.47, 0.74]; P<0.0001）的死亡風(fēng)險；中位總生存期（mOS）在總體人群延長2.9個月（mOS 15.2月 vs. 12.3月），在CPS≥5人群延長6.3個月（mOS 19.2月 vs 12.9 月），并且在預(yù)設(shè)的所有亞組分析中獲益趨勢一致。安全性特征與期中分析報道的研究結(jié)果基本一致，無新的安全性信號。

       基于該注冊研究的療效與安全性結(jié)果，國家藥品監(jiān)督管理局已于2022年6月批準信迪利單抗聯(lián)合化療用于胃及胃食管交界處腺癌的一線治療，并通過醫(yī)保談判成功納入2022年版國家醫(yī)保藥品目錄，成為中國首 個且唯一胃癌一線全人群醫(yī)保的PD-1抑制劑。

       該文章的通訊作者、ORIENT-16研究的主要研究者，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心消化腫瘤內(nèi)科徐建明主任表示："ORIENT-16研究是首 個基于中國人群證實PD-1單抗聯(lián)合化療一線治療能夠顯著延長局部晚期、轉(zhuǎn)移性胃癌病人總生存期的隨機對照III期臨床研究。信迪利單抗也是首 個且唯一胃癌一線全人群醫(yī)保的PD-1抑制劑，同時唯一獲中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南胃癌一線全人群推薦。本研究在預(yù)設(shè)的期中分析即達到了研究的主要終點，并在最終分析證實信迪利單抗聯(lián)合化療在一線胃或胃食管交界處腺癌的全人群中具有持續(xù)顯著的生存獲益，進一步證實信迪利單抗聯(lián)合化療應(yīng)作為中國局部晚期及轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌患者的一線標準治療。信迪利單抗聯(lián)合化療在一線胃或胃食管交界處腺癌，給廣大胃癌患者帶來了新的更有效的治療選擇。"

       信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示："晚期胃癌的治療手段存在巨大的未滿足的臨床需求。ORIENT-16是國內(nèi)首 個證實PD-1單抗聯(lián)合化療在晚期一線胃癌全人群中顯著延長總生存期的隨機對照III期臨床研究。此次期中分析結(jié)果在國際重磅期刊雜志JAMA上的全文發(fā)表，進一步證實了信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的臨床價值。我們由衷地感謝參加本研究的全體研究者和受試者，與我們一起完成了這項具有里程碑意義的臨床研究。這項研究的成功也使得達伯舒成為唯一將五大高發(fā)瘤種（非鱗狀非小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌、肝癌、食管癌和胃癌）一線治療均獲批并納入國家醫(yī)保目錄的PD-1抑制劑。目前達伯舒也是唯一胃癌一線全人群醫(yī)保的PD-1抑制劑，希望造福更廣闊的胃癌患者。"

       關(guān)于JAMA

       JAMA是同行評審的國際綜合性醫(yī)學(xué)期刊，以促進醫(yī)學(xué)的科學(xué)與藝術(shù)以及改善公共衛(wèi)生為主要目標。自1883年連續(xù)出版以來，JAMA已成為醫(yī)學(xué)和科學(xué)領(lǐng)域最 具影響力的期刊之一，2023年最新影響因子為120.7分。JAMA也是世界上發(fā)行最廣泛的綜合性醫(yī)學(xué)類期刊，印刷版訂閱數(shù)超過29萬，網(wǎng)絡(luò)訂閱數(shù)超過160萬，期刊網(wǎng)站的年訪問量超過3800萬，具有強大的社交媒體影響力和國際新聞媒體的曝光率。

       關(guān)于ORIENT-16研究

       ORIENT-16研究是一項比較信迪利單抗或安慰劑，聯(lián)合化療（奧沙利鉑+卡培他濱）一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心、III期研究（ClinicalTrials.gov, NCT03745170）。主要研究終點為總體人群和PD-L1陽性人群(CPS≥5)的總生存期（OS）。

       關(guān)于胃癌

       胃癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)，2020年全球胃癌新發(fā)病例超過100萬（約占所有癌癥新發(fā)病例的5.6%），成為全世界第五大常見惡性腫瘤。其中一半的病例發(fā)生在東亞，主要是在中國。胃癌是全球癌癥死亡的第三大原因，全世界每年約有769,000名患者死于胃癌[ii]。晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的5年生存率約為5%至20%，接受單純化療的患者中位總生存期僅1年左右[iii][iv]。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國商品名為達伯舒?（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來制藥共同合作研發(fā)的具有國際品質(zhì)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的[v]。目前有超過二十多個臨床研究（其中10多項是注冊臨床試驗）正在進行，以評估信迪利單抗在各類實體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。

       信迪利單抗已在中國獲批七項適應(yīng)癥，其中前六項已納入國家醫(yī)保目錄，協(xié)議期內(nèi)醫(yī)保目錄描述的限定支付范圍包括：

       不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療；

       不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的一線治療；

       表皮生長因子受體(EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療；

       不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療；

       既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的一線治療；

       至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。

       另外， 信迪利單抗已獲批聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞和順鉑，用于經(jīng)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

       信迪利單抗另有兩項臨床試驗達到研究終點，包括：

       單藥用于晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌二線治療的II期臨床研究；

       單藥用于含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細胞肺癌二線治療的III期臨床研究。

       聲明：以上2項適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批，信達不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用。

       [i] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-249.

       [ii] Fuchs CS, Shitara K, Di Bartolomeo M, et al. Ramucirumab with cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy in patients with metastatic gastric or junctional adenocarcinoma (RAINFALL): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(3): 420-435.

       [iii] Wang H, Guo W, Hu Y, et al. Superiority of the 8th edition of the TNM staging system for predicting overall survival in gastric cancer: Comparative analysis of the 7th and 8th editions in a monoinstitutional cohort[J]. Molecular and Clinical Oncology, 2018, 9(4): 423-431.

       [iv] Price TJ, Shapiro JD, Segelov E, Karapetis CS, Pavlakis N, Van Cutsem E, Shah MA, Kang YK, Tebbutt NC. Management of advanced gastric cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):199-208; quiz 209. doi: 10.1586/egh.11.103. PMID: 22375525.

       [v] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.