高血壓是心血管疾病中最常見的風(fēng)險因素之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球高血壓患者人數(shù)已達(dá)十億，并且這個數(shù)字還在繼續(xù)上升。

       雖然許多患者使用現(xiàn)有的抗高血壓藥物可以控制血壓，但有10~20%的高血壓患者仍然無法將血壓控制在正常范圍內(nèi)，因此高血壓導(dǎo)致的死亡人數(shù)仍然排在腫瘤等疾病前面，存在巨大的未被滿足的臨床需求。

       耐藥性高血壓(Resistant Hypertension，RHTN)是指在應(yīng)用了≥3種降壓藥（最大劑量或最大耐受劑量）治療后血壓(BP)仍未得到控制的疾病(BP>140/90~130/80mmHg)。RHTN的主要危害是終末器官損害，包括心力衰竭、中風(fēng)、缺血性心臟病和腎衰竭，RHTN是全球心血管病過早死亡的主要危險因素。

       據(jù)德邦證券統(tǒng)計，全球目前共有229個抗高血壓上市藥物，但還沒有專門針對耐藥性高血壓開發(fā)的新藥上市。

       近日，RHTN新藥消息接連發(fā)布，一邊是Aprocitentan慘遭退貨的疑云，另一邊是Zilebesiran 2期成功的喜悅，上演了“冰火兩重天”的景象。

       Aprocitentan遭強生退貨

       Aprocitentan是一款靶向雙重內(nèi)皮素受體ETA/ETB的口服拮抗劑，內(nèi)皮素是目前體內(nèi)較強的縮血管物質(zhì)，其隨高血壓分期及舒張分級的病變程度加重而逐級顯著升高，特別是在頑固性高血壓患者中，此通路經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)活化，然而目前并沒有抑制此通路的降壓療法。Aprocitentan除了具有抑制內(nèi)皮素通路的潛力外，且與其他藥物產(chǎn)生藥物間相互作用的概率低，因而可能成為治療頑固性高血壓患者的新機制藥物（此前內(nèi)皮素抑制劑常用于治療PAH）。

       原本Aprocitentan風(fēng)頭正勁，有望成為近年來首 款頑固性高血壓藥物

       然而，9月6日，Idorsia公司突然宣布從J&J手中“重新取得”共同開發(fā)的產(chǎn)品Aprocitentan的全球權(quán)利，將支付對方最多不超過3.06億瑞士法郎（約合3.44億美元）的對價，包括未來轉(zhuǎn)讓處置Aprocitentan所得的30%、轉(zhuǎn)讓處置其他產(chǎn)品所得的10%或公司產(chǎn)品銷售額的10-15%分成。

       此項決定之所以令人大跌眼鏡是因為，Aprocitentan在其三期臨床試驗PRECISION中表現(xiàn)穩(wěn)定，并且已經(jīng)于去年底向FDA遞交上市申請，此番操作，不禁令人懷疑是否產(chǎn)品的表現(xiàn)出現(xiàn)了什么顛覆性的結(jié)果。

       2022年5月，Idorsia宣布，Aprocitentan在治療頑固性高血壓患者的3期臨床試驗中獲得積極頂線結(jié)果。Aprocitentan與標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓療法聯(lián)用，在為期48周的療程中，顯著降低患者血壓。

       試驗共分為三個階段，第一階段按1:1:1隨機雙盲分配到安慰劑組與12.5/25mg的Aprocitentan劑量組，治療4周；第二階段所有受試者均轉(zhuǎn)入25mg Aprocitentan，治療32周；第三階段重新按1:1隨機雙盲分配到安慰劑組與25mg的Aprocitentan劑量組，治療12周。

       在第一階段4周結(jié)束時，三個組的收縮壓變化分別為-11.5/-15.2/-15.3mmHg，兩個劑量組與安慰劑組的收縮壓差異分別為-3.8mmHg（p=0.0042）和-3.7mmHg（p=0.0046）；在32周的第二階段，血壓持續(xù)得到控制；在隨后第三階段的40周結(jié)束時，Aprocitentan組與安慰劑組的收縮壓差異為-5.8mmHg（p<0.0001）。

       整體來看，Aprocitentan對于基線情況很差的頑固性高血壓患者，不僅起效較快，在4周內(nèi)就展現(xiàn)出顯著的降壓效果，而且在整個48周內(nèi)都維持有效，安全性也并未出現(xiàn)不能接受的情況，看似完全有希望成為在傳統(tǒng)的三聯(lián)或四聯(lián)藥物基礎(chǔ)上的新型降壓方案。因此，Aprocitentan從去年發(fā)布三期臨床結(jié)果以來都被寄予厚望，而隨著強生的“拋棄”，藥物的實際表現(xiàn)究竟如何確實很耐人尋味。

       siRNA療法Zilebesiran再獲成功

       Zilebesiran是一種RNA干擾藥物，它由一個小干擾RNA（siRNA）與N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配體共價鏈接組成，可特異性減少肝血管緊張素原mRNA水平，從而減少血管緊張素原水平。

       今年7月，Zilebesiran治療高血壓的Ⅰ期研究結(jié)果在NEJM雜志上發(fā)表。結(jié)果顯示，zilebesiran單劑給藥后，血清血管緊張素原水平和24小時動態(tài)血壓出現(xiàn)劑量依賴性下降，并且可持續(xù)長達(dá)24周（6個月）。研究中觀察到輕度注射部位反應(yīng)，無關(guān)于低血壓、高鉀血癥或需要藥物治療的腎功能惡化的報道。

       幾日后，Alnylam宣布與羅氏公司達(dá)成戰(zhàn)略協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化Zilebesiran。根據(jù)協(xié)議，羅氏將支付3.1億美元預(yù)付款，以及里程碑金額和銷售分成，總金額最高可達(dá)28億美元。

       9月7日，羅氏和Alnylam公布了Zilebesiran治療高血壓的2期臨床試驗KARDIA-1數(shù)據(jù)。公告指出，治療3個月時24小時平均收縮壓（SBP）呈劑量依賴性的顯著下降，300mg、600mg劑量組相比安慰劑組降低幅度都超過15mmHg，達(dá)到了KARDIA-1 試驗的主要終點。

       在安全性方面，有1位接受Zilebesiran治療的患者發(fā)生心肺驟停而死亡，但經(jīng)調(diào)查顯示，以上死亡事件及不良反應(yīng)發(fā)生均與Zilebesiran的應(yīng)用無任何關(guān)聯(lián)。另外在Zilebesiran組和安慰劑組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為3.6%、6.7%。

       目前的研究結(jié)果顯示，Zilebesiran有可能通過每季度或每半年給藥一次的方式實現(xiàn)持續(xù)降壓。

       除KARDIA-1外，Zilebesiran還在進(jìn)行另一項規(guī)模更大的2期研究，用于與標(biāo)準(zhǔn)治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2)。該研究已于今年 6 月結(jié)束，預(yù)計將于 2024 年初獲得初步結(jié)果。

       小 結(jié)

       耐藥性高血壓是典型的未滿足臨床需求，至今仍沒有可靠的藥物治療方案，但已有不少企業(yè)瞄準(zhǔn)這一賽道。

       據(jù)德邦證券統(tǒng)計，RHTN在研新藥包括4大新機制+2種新Modality。

       四種新機制:

       非甾體鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，較螺內(nèi)酯副作用大幅降低，適合長期使用。

       氨肽酶A抑制劑，作用于大腦。

       雙重內(nèi)皮素拮抗劑，首次在肺動脈高血壓基礎(chǔ)上的突破。

       沒有糖皮質(zhì)激素活性的醛固酮合成酶抑制劑。

       兩種新Modality:

       siRNA，可半年注射一次，解決依從性不好帶來的耐藥性問題。

       ASO，每周一次給藥。

       除了上文提到的Aprocitentan和Zilebesiran，醛固酮合成酶抑制劑（ASI）Baxdrostat也備受關(guān)注。但在今年美國心臟病學(xué)會（ACC）年會暨世界心臟病學(xué)大會（WCC）上，Cincor公布的2期臨床試驗（HALO）顯示，未達(dá)到主要終點，即，與安慰劑相比，Baxdrostat組的平均坐位 SBP 相對于基線無統(tǒng)計學(xué)顯著變化。但HALO的首席研究仍然對這種新型降壓藥持樂觀態(tài)度，Baxdrostat仍將進(jìn)入3期研究，期待Baxdrostat的最終表現(xiàn)。

       IONIS公司開發(fā)的靶向AGT的ASO療法IONIS-AGT-LRx是另一種高血壓小核酸療法，作用機制與Alnylam的Zilebesiran同理：通過降低AGT的表達(dá)，從而抑制RAAS通路來降低血壓。但該藥注射周期為每周一針，在用藥便捷性方面遠(yuǎn)不如半年一次的Zilebesiran。

       當(dāng)然，國內(nèi)藥企也不會錯過這一潛力市場。

       亨利醫(yī)藥開發(fā)的新一代非甾體類選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）——Ocedurenone（KBP-5074）用于中晚期慢性腎臟病合并未控制高血壓的CLARION-CKD 3期臨床試驗正在全球同步展開。

       信立泰的1類新藥SAL0120片已獲批臨床，用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。

       瑞博生物9月初公布了其靶向肝血管緊張素原（AGT）的GalNAc-siRNA R0797070臨床前研究數(shù)據(jù)，該候選藥物可高效抑制肝臟AGT表達(dá)，持續(xù)降低血壓，顯著改善左心室肥厚。

       期待新機制的高血壓藥物的誕生，以造福全球更多患者。