近日，百時美施貴寶（BMS）官網(wǎng)發(fā)布消息宣布，將終止關(guān)于評估納武利尤單抗Opdivo（O藥，nivolumab） 和 LAG-3抗體relatlimab 固定劑量組合治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的Ⅲ 期 RELATIVITY-123 試驗。
這些患者在接受至少一種但不超過四種轉(zhuǎn)移性疾病的既往治療后出現(xiàn)進(jìn)展。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會計劃分析后，試驗完成后不太可能達(dá)到主要終點。
終止并非出自安全性原因
RELATIVITY-123是一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期試驗，在約700名微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成年患者中評估了固定劑量的O藥和relatlimab組合與瑞戈非尼（regorafenib ）或曲氟尿苷替匹嘧啶(Trifluridine/tipiracil，TAS-102）的對比療效，這些患者的疾病在經(jīng)過至少一種但不超過四種轉(zhuǎn)移性疾病的既往治療后出現(xiàn)了進(jìn)展。
該研究不包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤患者。雙重主要終點是所有隨機(jī)患者和PD-L1聯(lián)合陽性評分（CPS）≥1的隨機(jī)患者的總生存期（OS）。次要終點包括客觀反應(yīng)率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、根據(jù)《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)》（RECIST）v1.1版進(jìn)行盲法獨立中央審查的緩解持續(xù)時間（DoR）、安全性以及所有隨機(jī)患者和PD-L1 CPS≥1的隨機(jī)患者的身體機(jī)能和生活質(zhì)量明確進(jìn)展前的時間。
而停止研究的建議并非基于安全性考慮。該研究的安全性與之前報道的O藥和 relatlimab 固定劑量聯(lián)合用藥研究一致。
BMS全球項目負(fù)責(zé)人、副總裁、醫(yī)學(xué)博士Jeffrey Walch對此表示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌是一種極具挑戰(zhàn)性的癌癥，其治療需求尚未得到滿足。雖然在治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）結(jié)直腸癌患者方面取得了進(jìn)展，但微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤患者在后期治療中的選擇仍然有限。免疫療法在MSS結(jié)直腸癌中的療效歷來有限，但BMS一直希望能在這一患者群體中證明有意義的臨床獲益，因此對這一結(jié)果感到失望。
O藥 + relatlimab是一種雙免疫療法，稱為Opdualag，于2022年3月首次獲得FDA正式批準(zhǔn)，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和12歲以上兒童患者。
Relatlimab就此成為了首 款獲FDA批準(zhǔn)的LAG-3抗體，也宣告癌癥免疫療法領(lǐng)域迎來了近10年來首 款靶向全新免疫檢查點的療法。BMS多項研究數(shù)據(jù)表明Relatlimab是潛在的優(yōu)質(zhì)項目。
LAG-3（淋巴細(xì)胞活化基因 3）是一種在效應(yīng) T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）上表達(dá)的細(xì)胞表面分子，具有控制 T 細(xì)胞應(yīng)答、活化和生長的功能。當(dāng) LAG-3 與細(xì)胞配體相互作用時，會抑制 T 細(xì)胞的功能，并降低其所在細(xì)胞的活化和生長。
這種 T 細(xì)胞功能障礙會使腫瘤躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，肆意生長。臨床前研究表明，抑制 LAG-3 可促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。早期研究表明，將 LAG-3 與其他潛在的互補(bǔ)免疫檢查點相結(jié)合可能是更有效地增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性的關(guān)鍵策略。
BMS正在對relatlimab與其他藥物聯(lián)合用于多種腫瘤類型的臨床試驗進(jìn)行評估。
BMS并未放棄
雖然，O藥 + relatlimab在MSS mCRC遺憾碰壁折戟，但BMS表示O藥和 relatlimab 固定劑量聯(lián)合療法治療其他類型腫瘤的研究將按計劃繼續(xù)進(jìn)行。這些結(jié)果不會影響目前批準(zhǔn)的用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的適應(yīng)癥。
此外，BMS將繼續(xù)致力于開發(fā)I-O療法，包括O藥和Yervoy（ipilimumab），用于MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的治療。
可見，BMS一直在持續(xù)不斷地加碼對O藥的開發(fā)布局。O藥在BMS的產(chǎn)品管線版圖中也有著舉足輕重的地位。
2014年底，O藥獲FDA批準(zhǔn)上市，用于晚期黑色素瘤的治療，就此成為全球首 個獲批上市的PD-1抑制劑。Opdivo最初由美國生物技術(shù)公司Medarex和日本小野制藥在2005年開始合作研發(fā)。2009年，BMS以24億美元的高價收購了Medarex，Opdivo的所有權(quán)也相應(yīng)轉(zhuǎn)移至BMS。
O藥也未曾讓BMS失望過，用實際成績證明了自己成為百億品種的潛力以及作為BMS核心增長引擎的能力。
據(jù)BMS發(fā)布的最新財報顯示，2023 第三季度 O藥為BMS貢獻(xiàn)了23億美元銷售額，同比增長11%，2023 Q1營收22.02億美元，Q2營收21.45億美元。值得一提的是，2022年 O藥總營收為82.49億美元，今年有望破百億大關(guān)，超越2022年全年營收。
此外，O藥被視為當(dāng)下風(fēng)頭正盛的PD-1/L1藥物K藥的最強(qiáng)競爭對手。BMS正積極探索O藥在免疫輔助治療及“O+Y（伊匹木單抗）”、“PD1+LAG3”等聯(lián)合療法的應(yīng)用，從今年前三季度的銷售額來看，趕超K藥或許只是時間問題。
值得提及的是，O藥除開拓聯(lián)合療法外，自身也不斷拓展單藥新藥適應(yīng)癥，今年收獲也頗豐。
2023年1月17日，O藥獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥：聯(lián)合含鉑雙藥化療（每三周一個療程，持續(xù)三個療程），適用于可切除的（腫瘤≥4 cm或淋巴結(jié)陽性）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無論PD-L1表達(dá)水平。歐狄沃聯(lián)合化療是中國首 個且目前唯一獲批用于NSCLC新輔助治療的免疫腫瘤療法。
2023年1月19日，O藥獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，單藥用于接受根治性切除術(shù)后伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的尿路上皮癌（UC）患者的輔助治療。伴隨此次獲批，O藥成為中國首 個獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。至此，在早期癌癥的治療方面，O藥是目前唯一在華獲批兩個輔助治療適應(yīng)癥的PD-1/PD-L1抑制劑。
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