2023年的冬天似乎分外得冷。

       從年初，資本寒冬席卷而來；到如今，也難以對(duì)“見底了嗎”的疑問給予確定回答。醫(yī)藥人們?cè)诜锤?、裁員、醫(yī)保、集采的多重挑戰(zhàn)中又度過了一年--一個(gè)進(jìn)取與被動(dòng)，希望與絕望，成就與失敗，理想與現(xiàn)實(shí)交織的年份。

       而在不明朗的基調(diào)之下，ADC的奇跡卻從2022年延續(xù)至今。當(dāng)巨額交易/并購頻現(xiàn)，當(dāng)Enhertu的銷售額正以100%+的增速向前狂奔，ADC似乎是當(dāng)下為數(shù)不多的兼具風(fēng)險(xiǎn)與收益確定性的創(chuàng)新路徑。

       12月11日，來自百利天恒全資子公司SystImmune與百時(shí)美施貴寶（BMS）之間的一樁重磅合作霸榜了當(dāng)天各個(gè)媒體的頭條--84億美元交易總額！國產(chǎn)創(chuàng)新藥單項(xiàng)目出海交易新記錄！激蕩眾人心。

       交易所圍繞的標(biāo)的藥物EGFRxHER3雙抗BL-B01D1，是全球第3個(gè)、國內(nèi)第1個(gè)進(jìn)入臨床的雙抗ADC。在臨床試驗(yàn)中，它已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)于當(dāng)前全球明星ADC產(chǎn)品Enhertu的療效。

       BL-B01D1交易概況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       2019年是ADC的分界點(diǎn)。在此之前，市場并未給予ADC太多信心，以至于當(dāng)阿斯利康與第一三共就Enhertu開發(fā)達(dá)成69億美元合作時(shí)，導(dǎo)致阿斯利康股價(jià)一度下跌。而百利天恒，卻在混沌尚未厘清的2015年開始布局ADC。回望過去，可謂激進(jìn)又幸運(yùn)。

       2019年底公布的II期研究結(jié)果，讓Enhertu一鳴驚人。而無論后來的科倫博泰、榮昌生物、百利天恒等在ADC交易中分得海外一羹的明星企業(yè)，無疑都是早早進(jìn)入了ADC領(lǐng)域，因而當(dāng)風(fēng)口突然來臨，他們能夠迅速抓住機(jī)遇。

       那么，下一個(gè)百利天恒又會(huì)在哪里？這個(gè)寒冬，我們需要春日的希望之聲。

       新功能推介

       當(dāng)大洋彼岸成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥的新征程之路，憑借強(qiáng)大的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)聚合系統(tǒng)，藥渡數(shù)據(jù)庫在趨勢預(yù)測與數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域，具有得天獨(dú)厚優(yōu)勢。

       近期，在原有基礎(chǔ)上，品種庫、批準(zhǔn)&注冊(cè)庫兩大子庫“又又又一次”擴(kuò)充了新板塊，分別加入了【百萬活性分子】，以及【俄羅斯批準(zhǔn)】、【愛爾蘭批準(zhǔn)】的數(shù)據(jù)內(nèi)容，為客戶提供更多選擇。

       品種庫

       新擴(kuò)增的【百萬活性分子】子庫，共納入了超2000萬條藥物活性數(shù)據(jù)，涉及1.5萬+靶點(diǎn)、8萬+文獻(xiàn)、2000+專利；

       批準(zhǔn)&注冊(cè)庫

       在原本的美歐日、加拿大與英國批準(zhǔn)子庫基礎(chǔ)上，新增俄羅斯與愛爾蘭批準(zhǔn)數(shù)據(jù)，包括產(chǎn)品劑型、規(guī)格、持證商、產(chǎn)品說明書等，更配有中英俄三語解讀。

       在受美制裁后，俄羅斯著力發(fā)展進(jìn)口替代藥物，在出海大潮下，這是另一方天地。更多國家與地區(qū)的詳細(xì)批準(zhǔn)數(shù)據(jù)，未來還將進(jìn)一步擴(kuò)充，敬請(qǐng)期待！

       今日，藥渡數(shù)據(jù)庫發(fā)送12月免費(fèi)體驗(yàn)名額，請(qǐng)和我們一起，洞悉ADC的市場動(dòng)態(tài)，挖掘下一個(gè)十億美元藥物！

       應(yīng)用場景介紹

       ADC的市場格局如何，百利天恒的BL-B01D1如何脫穎而出，吸引BMS的目光？以下，我們將通過對(duì)【品種庫】與【批準(zhǔn)庫】進(jìn)行檢索，來探索上述問題的答案。

       1.市場格局縱覽-ADC競爭激烈，國內(nèi)品種豐富

       目前全球范圍內(nèi)已有15款A(yù)DC藥物上市，其中GSK/Seattle Genetics靶向BCMA的Blenrep因驗(yàn)證性III期臨床失敗，已選擇在美退市。

       在【品種庫】的【全球藥物】子欄中，檢索ADC可搜索出當(dāng)下所有在研/上市產(chǎn)品，內(nèi)容可選擇圖列或數(shù)據(jù)可視化呈現(xiàn)。

       ADC開發(fā)信息概覽

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       由下圖可看，當(dāng)前ADC藥物的競爭仍然激烈，有3款申請(qǐng)上市，有16款A(yù)DC處于臨床III期。可喜的是，從中我們看到了科倫藥業(yè)、康寧杰瑞、上海美雅珂、邁威、映恩生物、江蘇恒瑞、蘇州盛迪亞等國內(nèi)企業(yè)占據(jù)了絕大篇幅。

       全球ADC臨床申請(qǐng)及后期臨床階段藥物

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       立項(xiàng)數(shù)量一定程度上也來源于市場的追捧。

       在某些靶點(diǎn)上，國內(nèi)企業(yè)ADC領(lǐng)域布局已走在行業(yè)先列。例如Seagen于2021年以共計(jì)26億美元引入榮昌生物的ADC新藥維迪西妥單抗，原因之一在于，在尿路上皮癌領(lǐng)域，海外相關(guān)ADC競爭壓力較少，已知目前海外僅有Padcev、Trodelvy兩款用于尿路上皮癌治療的ADC（維迪西妥單抗僅在國內(nèi)上市）。

       從2021年-2023年，有多項(xiàng)國產(chǎn)ADC出海的重磅交易達(dá)成。其中，科倫博泰更是達(dá)到了百億美元以上總交易額，單項(xiàng)項(xiàng)目交易額最高的即是此次百利天恒的BL-B01D1。受讓方不乏BMS、默沙東、GSK等大型MNC，表明我國ADC藥物的研發(fā)實(shí)力得到了國際普遍認(rèn)可。

       在【全球藥物】子欄下，我們可以查詢到相關(guān)的交易信息。在上側(cè)列表欄目中，可根據(jù)研發(fā)階段、交易流向進(jìn)行篩選。

       2021-2023年國產(chǎn)ADC項(xiàng)目license-out交易

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       2.結(jié)構(gòu)概覽-百利天恒做對(duì)了什么？

       結(jié)構(gòu)決定特性

       百利天恒在的毒素、抗體、linker的選擇與搭配，共同構(gòu)建了BL-B01D1效用的基礎(chǔ)。以小分子毒素來說，百利天恒采用了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑ED04，通過破壞DNA結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷。

       在Enhertu的故事中，擊敗乳腺癌強(qiáng)勁對(duì)手Kadcyla（赫賽萊），甚至將其應(yīng)用范圍拓展至HER2低表達(dá)，關(guān)鍵因素在于所選毒素分子帶來的明顯旁觀者效應(yīng)?？梢娕浼x擇的重要性。

       在【百萬活性分子】子庫中，可以檢索ADC相關(guān)組成的活性分子。知道活性，在尚未批準(zhǔn)臨床之前，我們就可以預(yù)測副作用，同時(shí)它還會(huì)提示我們新的適應(yīng)癥開發(fā)。

       左起ACT代碼分別為：L01ED04（抗腫瘤）、J01ED04（抗感染）、S01ED04（眼科）

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       以布格替尼（Brigatinib，左起第一個(gè)）為例，在具體細(xì)分頁面可以檢索到它的結(jié)構(gòu)參數(shù)、活性指標(biāo)，以及相應(yīng)的文獻(xiàn)與專利信息。

       無論是借船出海，還是自主出?；蚝献鞒龊?，在這個(gè)重IP的醫(yī)藥行業(yè)中，產(chǎn)品的專利布局可以說是搭建起與監(jiān)管部門、合作雙方的對(duì)話橋梁。

       在具體的活性分子頁面，我們可以檢索到詳細(xì)專利信息，點(diǎn)擊專利號(hào)可跳轉(zhuǎn)至ChEMBL數(shù)據(jù)庫，這是一個(gè)匯集了化學(xué)、生物活性和基因組數(shù)據(jù)的分子數(shù)據(jù)庫。

       臨床研究實(shí)力過硬

       值得注意的是，百利天恒的BL-B01D1是EGFRxHER3雙抗ADC的FIC藥物。

       區(qū)別于單抗ADC，雙抗ADC具有兩個(gè)不同的抗原識(shí)別位，因而可以結(jié)合兩種不同的靶抗原。使得靶向性更強(qiáng)，減少脫靶效應(yīng)，增加安全性；另一方面，還可以促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，提高毒素進(jìn)入細(xì)胞效率。

       這賦予了它在臨床中的應(yīng)用優(yōu)勢。

       在BL-B01D1藥品頁面，在【藥物生命周期】子欄中，可以檢索到該藥物的在相關(guān)臨床適應(yīng)癥中分別處于哪個(gè)階段，并可通過篩選器進(jìn)行條件篩選。

       BL-B01D1目前在鼻咽癌適應(yīng)癥上進(jìn)展到III期階段，用于末線治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，目前尚未招募患者，更多臨床研究數(shù)據(jù)也可參考【臨床試驗(yàn)】及【臨床試驗(yàn)結(jié)果】子欄。

       BL-B01D1處于II、III期臨床試驗(yàn)甘特圖

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       在2023年的ASCO會(huì)議上，百利天恒公布了FIH臨床數(shù)據(jù)。在【臨床試驗(yàn)結(jié)果】子欄中，可以查詢到相關(guān)新聞稿件，并可直觀看到研究數(shù)據(jù)。

       在一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤的劑量爬坡與拓展的臨床中，共有150名局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者入組，其中122名患者進(jìn)行了有效性的評(píng)估。BL-B01D1展現(xiàn)出了令人鼓舞的有效性。

       結(jié)果顯示：

       在EGFR突變型NSCLC患者（n=34）中，ORR=61.8%，DCR=91.2%；

       在EGFR野生型NSCLC患者（n=42）中，ORR=40.5%，DCR=95.2%。

       安全性方面，常見的TRAE有白細(xì)胞減少、中心粒細(xì)胞減少、貧血 、血小板減少等副反應(yīng)，未觀察到間質(zhì)性肺炎。總體來說耐受性良好。

       BL-B01D1臨床試驗(yàn)詳情

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       3.新市場一覽-俄羅斯、愛爾蘭的乘風(fēng)破浪

       藥渡批準(zhǔn)庫在原本的主流子庫上新增加了【俄羅斯批準(zhǔn)】與【愛爾蘭批準(zhǔn)】子庫。以愛爾蘭為例， 可檢索到該市場上已經(jīng)獲批的ADC藥物信息，通過左側(cè)的篩選欄，可精準(zhǔn)選擇。

       愛爾蘭ADC藥物批準(zhǔn)概況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       而在俄羅斯市場，并未檢索到有關(guān)于ADC上市藥物的信息，可見，這還是一片空白之地。當(dāng)ADC在主流市場競爭白熱化時(shí)，放眼其他市場，未嘗不能尋找到一片藍(lán)海。

       俄羅斯醫(yī)藥市場規(guī)模正在穩(wěn)步擴(kuò)增。據(jù)俄羅斯媒體報(bào)道，2022年同比增幅27%，預(yù)計(jì)2030年俄醫(yī)藥市場規(guī)模將達(dá)4.5萬億盧布，折合人民幣3500億元。

       根據(jù)俄羅斯咨詢公司“雅科夫和伙伴們”的研究報(bào)告，俄羅斯藥物活性成分對(duì)進(jìn)口的依賴程度達(dá)到了95%。俄將在未來2-4年的時(shí)間里投資200億-300億盧布研發(fā)藥物活性成分提純技術(shù)，大力推動(dòng)藥物活性成分國產(chǎn)化。預(yù)計(jì)到2030年，俄羅斯對(duì)進(jìn)口藥物活性成分的依賴有可能降至50%。

       俄羅斯ADC藥物批準(zhǔn)概況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       總結(jié)

       國產(chǎn)ADC與海外藥企的合作可以說是雙向奔赴。從需求端來說，海外MNC擴(kuò)充ADC管線的動(dòng)力仍然強(qiáng)勁，以Enhertu為例，無論是銷售的增長還是療效的優(yōu)異，都帶來了很好的遐想空間，也預(yù)示著未來這一賽道還將涌現(xiàn)更多大單品藥物。

       雖然ADC的興起時(shí)間較晚，但其究竟，還是屬于組合創(chuàng)新。國內(nèi)藥企在成藥靶點(diǎn)、工藝改進(jìn)方面已經(jīng)積累了深厚的基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)?？梢钥匆姷氖?，更多BIC藥物的浮現(xiàn)，但我們更期待的是，諸如BL-B01D1這類FIC藥物的橫空出世。