作為全球藥品審評(píng)監(jiān)管程序最為完善以及最為備受矚目的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，在過(guò)去的幾年里，尤其是在疫情期間，FDA也正在遭受著前所未有的關(guān)注度以及巨大爭(zhēng)議，近幾年來(lái)，F(xiàn)DA有過(guò)緊急批準(zhǔn)新冠疫苗以及新冠藥物，對(duì)全球抗疫起到重要的高光時(shí)刻，也有過(guò)不顧業(yè)界質(zhì)疑仍然宣布批準(zhǔn)Biogen的阿爾茲海默?。ˋD）藥物Aduhelm，讓FDA公信 力瞬間降到冰點(diǎn)的疑惑操作。

       但縱觀全球，也很難再找一家和FDA一樣，在集全球最頂 尖的法規(guī)監(jiān)管系統(tǒng)的同時(shí)卻如此飽受爭(zhēng)議的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，現(xiàn)如今2023年又將行至尾聲，作為疫情后的元年，F(xiàn)DA交出了怎樣的答卷呢，答案是截止到圣誕節(jié)，FDA CDER（藥品評(píng)價(jià)與研究中心，Center for Drug Evaluation and Research）目前已經(jīng)批準(zhǔn)了55款創(chuàng)新藥，在數(shù)量上已經(jīng)遠(yuǎn)超去年的37款，和2020以及2021年全年批準(zhǔn)的數(shù)量基本持平，而生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（CBER）批準(zhǔn)的基因療法、細(xì)胞療法、疫苗等數(shù)量也超過(guò)10款。

       在今年，F(xiàn)DA告別了在其任職超過(guò)四十年的傳奇人物——珍妮特·伍德科克（Janet Woodcock），近40年來(lái)，她曾擔(dān)任FDA代理局長(zhǎng)、副局長(zhǎng)和CDER主任等職務(wù)，宣告了一個(gè)時(shí)代的落幕。

       在告別的同時(shí)，F(xiàn)DA在今年也迎來(lái)了更多歷史性事件，就在本年度，F(xiàn)DA宣布完全批準(zhǔn)了繼Aduhelm后真正意義上用于治療阿爾茲海默病的藥物L(fēng)eqembi（lecanemab）、批準(zhǔn)了來(lái)自大洋彼岸的中國(guó)PD-1藥物L(fēng)oqtorzi、批準(zhǔn)了首 款CRISPR基因編輯藥物Casgevy上市........在FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的這55款創(chuàng)新藥，就不乏上述充滿歷史意義的藥物，這些藥物將在美國(guó)甚至是全球范圍內(nèi)起到怎樣的作用，又將怎樣引領(lǐng)目前的全球醫(yī)藥市場(chǎng)，在未來(lái)幾年都將會(huì)找到答案。

       與此同時(shí)，根據(jù)報(bào)道2023年以來(lái)FDA累計(jì)發(fā)出了36份完整回復(fù)函（CRL），其中有近一半（47%）來(lái)自創(chuàng)新藥NDA或者BLA申請(qǐng)，有6款新藥在申報(bào)新適應(yīng)癥的過(guò)程中收到了FDA發(fā)出的CRL，此外，有5款改良型新藥在申報(bào)新劑型、新規(guī)格的過(guò)程中收到了CRL，而這些藥物，將有很大的可能宣布失敗，背后的研發(fā)企業(yè)數(shù)十年的心血，也極大可能付之一炬。

       有人歡喜有人愁，復(fù)雜的情緒夾雜在年尾時(shí)刻，但這就是屬于FDA，屬于新藥開(kāi)發(fā)者，屬于全球醫(yī)藥的2023年。

       01 Leqembi仍飽受爭(zhēng)議

       Leqembi的故事，想必你我都不陌生，作為同樣由衛(wèi)材/Biogen開(kāi)發(fā)的藥物，本年度1月Leqembi獲得FDA加速批準(zhǔn)并于7月轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，用于治療成人阿爾茨海默癥，成為自2003年來(lái)，首 個(gè)獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥新藥。

       在有了Aduhelm的前車之鑒，業(yè)界以及FDA對(duì)于Leqembi的態(tài)度則更為謹(jǐn)慎，Leqembi是衛(wèi)材與Biogen繼Aduhelm之后，共同研發(fā)的第二款A(yù)D新藥，但相比之下，不論是臨床進(jìn)展還是獲批進(jìn)展，Leqembi都比Aduhelm更順利，在2022年9月，衛(wèi)材與Biogen就宣告Leqembi治療阿爾茲海默病的III期臨床（Clarity AD）達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在18個(gè)月時(shí)，Leqembi組的主要終點(diǎn)CDR-SB評(píng)分下降27%，顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義支持了后續(xù)FDA的審批，也因此讓其成為了20年來(lái)首 款完全獲批的AD新藥。

       圖1：Clarity AD臨床試驗(yàn)結(jié)果（來(lái)自衛(wèi)材官網(wǎng)）

       但Leqembi獲批之后卻仍舊伴隨著巨大爭(zhēng)議，首先是研究期間的臨床數(shù)據(jù)表明，接受Leqembi治療的患者中有 13% 出現(xiàn)腦腫脹，14% 出現(xiàn)腦出血，安全性存在很大隱患，F(xiàn)DA直接在Leqembi 藥物標(biāo)簽上給出了黑框警告。

       Leqembi的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）將在此次完全獲批后擴(kuò)大覆蓋范圍，進(jìn)一步促進(jìn)Leqembi的市場(chǎng)滲透，但此前Aduhelm獲批后的巨大爭(zhēng)議，商業(yè)化失敗，證明對(duì)AD藥物而言，監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)還只是第一步，商業(yè)化更是重頭戲。根據(jù)Biogen的財(cái)報(bào)，在完全批準(zhǔn)后，Leqembi在本年度第三季度的銷售額為200萬(wàn)美元。

       不過(guò)此前衛(wèi)材發(fā)言人透露，預(yù)計(jì)到2024年3月31日，美國(guó)將有約1萬(wàn)名患者使用該藥，并預(yù)計(jì)到2030年，Leqembi的全球年銷售額將達(dá)到70億美元。Leqembi可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)商業(yè)化目標(biāo)嗎，見(jiàn)仁見(jiàn)智，但對(duì)于飽受煎熬的阿爾茲海默病患者而言，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)給了這些患者一絲曙光。

       02 RSV元年開(kāi)啟

       呼吸道合胞病毒（RSV）是一種常見(jiàn)的傳染性病毒，其屬于副黏病毒科肺炎病毒屬，可直接影響肺部和呼吸道。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球RSV年患病率約為3~10％，每年約10.2萬(wàn)名兒童死于RSV感染。此外，老年人亦是RSV易感人群，因年齡所致免疫力下降和基礎(chǔ)疾病，老年人患RSV相關(guān)嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)也很高。

       人類RSV疫苗的研發(fā)史長(zhǎng)達(dá)70余年，屢敗屢戰(zhàn)，足以證明RSV疫苗的開(kāi)發(fā)壁壘極高。但市場(chǎng)前景卻非?？捎^，灼識(shí)咨詢數(shù)據(jù)顯示，RSV藥物全球整體市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2020年的18億美元增長(zhǎng)至2030年的128億美元，年復(fù)合增速達(dá)到21.4%。因此RSV藥物是各大公司之間的品種之爭(zhēng)，也是技術(shù)路線之爭(zhēng)。

       而對(duì)于RSV疫苗，本年度FDA接連批準(zhǔn)GSK的Arexvy 和輝瑞的Abrysvo則是開(kāi)啟了這一治療領(lǐng)域元年。Arexvy 于 2023 年 5 月成為首 個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的 RSV 疫苗。Abrysvo于2023 年 6 月獲批，是FDA批準(zhǔn)的第二款RSV疫苗，獲批的時(shí)間稍稍晚于Arexvy。

       2023年第3季度是兩家產(chǎn)品首次正面市場(chǎng)交鋒。GSK最新公布的三季度數(shù)據(jù)顯示，Arexvy占據(jù)了美國(guó)零售疫苗接種量的三分之二，大賣7.09億歐元，約合8.8億美元。而Abrysvo則成為輝瑞增長(zhǎng)最快的品種，首 個(gè)季度銷售3.75億美元，大大超出市場(chǎng)預(yù)期。輝瑞正在將Abrysvo 推廣至兒科患者群體接種，而GSK則是將目標(biāo)人群擴(kuò)大到老年人群體。

       03 中國(guó)PD-1出海成功

       10月27日，Coherus與君實(shí)生物宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其PD-1單抗Loqtorzi（toripalimab，特瑞普利單抗）聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療。其單藥也獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療。

       鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一。由于原發(fā)腫瘤位置的原因，很少采用手術(shù)治療，針對(duì)局限性癌癥主要采用放療或放化療結(jié)合進(jìn)行治療。

       Loqtorzi此次上市申請(qǐng)是基于JUPITER-02及POLARIS-02的研究結(jié)果。在JUPITER-02臨床III期研究中，與單獨(dú)化療相比，Loqtorzi聯(lián)合化療顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%。該藥物還顯示總生存期（OS）出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善，與單獨(dú)化療相比，特瑞普利單抗導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%。

       在POLARIS-02臨床研究中，Loqtorzi在既往化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性NPC患者中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）為20.5%，疾病控制率（DCR）為40.0%，中位OS為17.4個(gè)月。

       圖2：JUPITER-02臨床試驗(yàn)結(jié)果

       Loqtorzi在美國(guó)的上市幾經(jīng)周折。由于質(zhì)控流程變更和現(xiàn)場(chǎng)核查受阻，君實(shí)生物曾收到FDA發(fā)出的CRL，二次向FDA申報(bào)上市后，審評(píng)過(guò)程中又延期了一次。

       目前圍繞這款PD-1抑制劑，君實(shí)生物的申報(bào)適應(yīng)癥已經(jīng)拓展到食管癌領(lǐng)域，并著手在歐盟和英國(guó)進(jìn)行申請(qǐng)。國(guó)內(nèi)方面，君實(shí)生物今年已申報(bào)了包括NSCLC圍手術(shù)期治療、TNBC一線治療、RCC一線治療、ES-SCLC一線治療4項(xiàng)適應(yīng)癥。

       眾所周知，中國(guó)藥企進(jìn)入美國(guó)，尤其是PD-1產(chǎn)品充滿了波折。2022年2月，信達(dá)生物首 款國(guó)產(chǎn)PD-1沖擊在美國(guó)上市失敗。對(duì)產(chǎn)業(yè)界和投資界信心有了很大沖擊。當(dāng)時(shí)，信達(dá)生物與合作伙伴禮來(lái)采用中國(guó)3期臨床數(shù)據(jù)，報(bào)批非小細(xì)胞肺癌。但是最終結(jié)果是，F(xiàn)DA獨(dú)立的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）認(rèn)為，對(duì)于在美國(guó)上市的大癌種適應(yīng)癥，需要有美國(guó)人群不同民族、種族的臨床數(shù)據(jù)。此外，對(duì)于已經(jīng)有同類產(chǎn)品上市的背景下，臨床對(duì)照組應(yīng)選擇頭對(duì)頭，并且在臨床終點(diǎn)選擇上應(yīng)與美國(guó)要求一致。

       最終，F(xiàn)DA要求信達(dá)/禮來(lái)需要補(bǔ)做美國(guó)3期臨床。而這項(xiàng)3期臨床不僅開(kāi)銷巨大，而且耗時(shí)將超過(guò)3年，不再具有商業(yè)化意義，信達(dá)生物PD-1出海就此結(jié)束。特瑞普利單抗在FDA獲批不僅僅是對(duì)君實(shí)生物的肯定，更是對(duì)中國(guó)藥企在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域努力的有力回應(yīng)。但特瑞普利單抗在美國(guó)最終銷售情況如何，還得Coherus用實(shí)際行動(dòng)來(lái)驗(yàn)證。不過(guò)，特瑞普利單抗的獲批的確為中國(guó)創(chuàng)新藥在國(guó)際舞臺(tái)上敲開(kāi)了一扇門(mén)，以君實(shí)PD-1與傳奇生物CAR-T和百濟(jì)神州BTK為代表的先驅(qū)者，同時(shí)也為其他尋求國(guó)際認(rèn)可的中國(guó)藥企劃定了成功的范例。

       04 見(jiàn)證基因編輯藥物歷史時(shí)刻

       12月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩款基因療法上市，分別是Vertex和CRISPR聯(lián)合推出的CRISPR/Cas9基因編輯療法exa-cel（商品名：Casgevy）、藍(lán)鳥(niǎo)生物的基因療法lovo-cel（商品名：Lyfgenia），兩款產(chǎn)品均用于治療伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象（VOC）的鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）患者。

       Casgevy是全球首 款獲批上市的CRISPR基因編輯藥物。今年11月中旬，該產(chǎn)品已獲英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（MHRA）有條件批準(zhǔn)上市。Casgevy是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法，通過(guò)在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞可以產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF，一種攜帶氧氣的血紅蛋白，嬰兒出生時(shí)自然存在）。因此，exa-cel有可能緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象（VOC）。

       FDA的正式批準(zhǔn)也意味著，CRISPR基因編輯療法獲得了全球醫(yī)藥監(jiān)管標(biāo)桿的認(rèn)可，為其后續(xù)全球推廣奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。Casgevy的上市，再一次體現(xiàn)了FDA堅(jiān)守的原則——引領(lǐng)創(chuàng)新藥潮流，解決臨床未滿足需求。在臨床上，盡管CRISPR基因編輯療法是否存在安全性問(wèn)題仍有爭(zhēng)議，但即便如此，F(xiàn)DA依然頂住壓力批準(zhǔn)上市，再次釋放鼓勵(lì)創(chuàng)新的信號(hào)。

       上述幾款藥物并不能完全代表本年度FDA的成績(jī)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在獲批新藥的分子類型中，小分子藥物占比達(dá)到55%，顯示出蓬勃的生命力。以多肽類和核酸類藥物為代表的新分子療法在過(guò)去5年中，占比穩(wěn)定在12%左右，表明它們已成為重要的新藥來(lái)源。解決未滿足臨床需求仍舊是FDA批準(zhǔn)藥物的黃金法則。

       參考資料：

       1.FDA官網(wǎng)；

       2.醫(yī)藥魔方：2023年，F(xiàn)DA發(fā)出36份CRL！臨床數(shù)據(jù)缺乏、CMC缺陷占大頭；

       3.Pink Sheet：She Didn’t Need To Be Commissioner: Janet Woodcock’s Transformative Legacy