廣譜JAK抑制劑，新一代自免“藥王”的“寶地”？

熱門推薦： JAK , GLP-1 , 杰克替尼 ,

作者：粽哥2025 來源：藥渡Daily

2024-01-02

GLP-1靶點在醫(yī)療領域的輝煌成就，如同破曉的曙光，照亮了廣譜性靶點研究的康莊大道，其中，JAK靶點猶如璀璨的明星，備受矚目。

從第一代到第二代，JAK抑制劑經歷了脫胎換骨般的進步，從自免領域的獨領風騷到腫瘤領域的嶄露頭角，JAK靶點在各個疾病領域不斷書寫著新的篇章。

自免領域的熱門靶點

JAK

JAK是一類重要的非受體酪氨酸激酶家族，JAK分子家族是生物體內細胞信號通路的關鍵激酶和中心節(jié)點，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。其中，JAK1與炎癥、癌癥、免疫等疾病密切相關，JAK2與血液系統(tǒng)的疾病密切相關，JAK3則與多種自身免疫疾病有關。

這意味著，JAK與多種疾病密切相關，也提示了JAK作為藥物靶點的廣闊前景。

藥企由此研發(fā)了選擇性較低、結合譜較廣的第一代泛JAK抑制劑，包括Incyte/諾華的蘆可替尼（靶點JAK1/JAK2）、輝瑞的托法替布（泛JAK）、禮來的巴瑞替尼（JAK1/JAK2）和安斯泰來的吡西替尼（泛JAK）。

由于自免疾病尚無法治愈，種類繁多，患者人數(shù)龐大，且在全球是僅次于腫瘤的第二大藥物市場，使得第一代泛JAK抑制劑領域誕生了多款“重磅炸彈”。

例如，蘆可替尼憑借獲批多個自免疾病和腫瘤適應癥（骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥），2022年全球銷量高達39.7億美元；同期，托法替布達到17.96億美元，巴瑞替尼實現(xiàn)收入8.3億美元。

雖然第一代泛JAK抑制劑結合譜系較廣，可同時結合JAK家族中的JAK1、JAK2、JAK3、TYK2等同源靶點，同時抑制不同的信號通路，但由于在治愈疾病的同時會影響并不需要治療的其他通路，從而帶來較大的毒副作用,導致有些藥物被FDA給出了黑框警告。

為了解決安全性問題，藥企不再追求廣譜作用，而是縮小靶向范圍、提高針對JAK亞型的選擇性，由此第二代JAK抑制劑應運而生。

左手自免，右手腫瘤

第二代JAK抑制劑用途廣泛

相較于第一代JAK抑制劑，第二代的獨特優(yōu)勢主要在于高選擇性地抑制JAK家族成員，從而實現(xiàn)在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響。

目前市場上獲批的第二代JAK抑制劑，主要是針對JAK1、JAK3、TYK2及組合抑制劑。

例如，艾伯維的烏帕替尼、吉利德的非戈替尼、輝瑞的阿布昔替尼都屬于JAK1抑制劑，分別于2019年、2020年、2021年獲批上市。

JAK1抑制劑之所以能登上歷史舞臺，一則歸功于JAK1亞型的獨特稟賦，二則在于高效低毒，極大改善了臨床用藥的安全性問題。

在JAK家族成員中，JAK1亞型為多條通路的共同核心，是唯一可以與所有三種JAK形成異二聚體的亞型，且與多種炎癥、癌癥、免疫等疾病密切相關，無疑是很有價值的藥物開發(fā)靶點。

從銷售情況看，烏帕替尼登頂了第二代JAK抑制劑銷售王座，自2019年獲批以來高速放量，僅用三年時間全球銷量就達到25.22億美元，同比增長52.8%，銷售增速遠高于第一代JAK抑制劑“藥王”蘆可替尼。

相較之下，第一代JAK抑制劑中，2022年只有蘆可替尼維持10%以上增速，托法替布、巴瑞替尼銷售額分別同比-26.8%、-25.5%，營收出現(xiàn)明顯下滑。

第二代JAK抑制劑梳理及其銷售額對比

除此以外，第二代JAK抑制劑中還有一些針對某一靶點的藥物。比如，安斯泰來的JAK3抑制劑Peficitinib，CTI Bio的JAK2抑制劑Pacritinib，百時美施貴寶的TYK2抑制劑Deucravacitinib等。由于這些藥物獲批時間較晚，暫未能貢獻太多銷量，期待后續(xù)放量。

值得一提的是，繼TNF-α抑制劑阿達木單抗為代表的生物制劑后，新一代自免創(chuàng)新靶向制劑正引領著自免創(chuàng)新藥不斷升級。

例如，以抗IL制劑（IL-4α單抗、IL-17單抗、IL-12/23單抗等）為代表的生物制劑，以JAK1抑制劑為代表的小分子靶向藥物。

尤其是JAK1抑制劑，作用于細胞信號通路下游，具備廣譜作用，在疾病領域的覆蓋更為全面，不僅包括各類自免疾病，如風濕自免（類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎等）、皮膚自免（銀屑病、特應性皮炎等）和胃腸自免（潰瘍性結腸炎、克羅恩?。?，還可拓展至傳統(tǒng)生物制劑無法治療的斑禿等適應癥，以及部分腫瘤。

JAK1抑制劑，作用于細胞信號通路下游，具備廣譜作用，在疾病領域的覆蓋更為全面

在某些自免疾病上，JAK1抑制劑正在搶生物制劑的“飯碗”。

例如類風濕性關節(jié)炎（RA）適應癥，艾伯維通過烏帕替尼開展了多項頭對頭臨床試驗，包括頭對頭甲氨蝶呤、阿達木單抗、阿巴西普等臨床現(xiàn)有主流療法，均證明了烏帕替尼治療RA的療效更優(yōu)且安全性、耐受性良好。

在自免賽道的“必爭之地”中重度特應性皮炎，JAK1抑制劑還有著比IL-4R單抗更高、更快的治療效率。

賽諾菲的度普利尤單抗是全球首個獲批上市的IL-4R單抗，首個適應癥為中重度特應性皮炎，2022年全球銷量高達82.93億歐元，是繼阿達木單抗后最有望成為下一任自免“藥王”的候選之一。

不過，烏帕替尼和輝瑞的阿布昔替尼均開展了頭對頭度普利尤單抗的臨床試驗（分別是Heads Up試驗、JADE COMPARE試驗），均顯示出JAK抑制劑相對度普利尤單抗的優(yōu)勢。

澤璟、恒瑞領跑

JAK抑制劑市場再添新軍？

JAK靶點的廣譜性，決定了適應癥的廣泛性，以及廣闊的市場空間。與此同時，藥企也可以針對JAK抑制劑拓展差異化的適應癥。

就國內市場而言，澤璟制藥、恒瑞醫(yī)藥、迪哲醫(yī)藥、科倫藥業(yè)和先聲藥業(yè)等都在通過適應癥的差異化布局或安全性上的優(yōu)化突破，試圖在JAK抑制劑市場中搶占一席之地。

國產JAK抑制劑臨床研發(fā)格局

例如，澤璟制藥研發(fā)的杰克替尼是氘代的創(chuàng)新JAK抑制劑，具有抑制JAK1、JAK2 和JAK3的作用，目前已經提交了首個適應癥（骨髓纖維化）的上市申請，安信證券預計國內市場銷售峰值有望達15億元；另外，針對重度斑禿、中重度特應性皮炎和強直性脊柱炎適應癥已處于臨床Ⅲ期階段，且還有其他疾病在研發(fā)當中。

據(jù)東方證券研報顯示，將杰克替尼與第一代泛JAK抑制劑蘆可替尼進行對比，杰克替尼的不良事件發(fā)生頻率低于蘆可替尼。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，杰克替尼的安全性有一定保證。

迪哲醫(yī)藥研發(fā)的戈利昔替尼，針對的適應癥極具差異化，目前主要針對血液腫瘤領域，包括外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤。

另外，戈利昔替尼聯(lián)用舒沃替尼治療非小細胞肺癌已處于臨床Ⅱ期階段。臨床前數(shù)據(jù)顯示，在EGFR敏感突變和/或耐藥突變的NSCLC移植瘤模型中，舒沃替尼聯(lián)合戈利昔替尼均顯示出抗腫瘤協(xié)同作用。

戈利昔替尼聯(lián)用舒沃替尼治療非小細胞肺癌已處于臨床Ⅱ期階段