“我們不奢求立馬治愈，但至少能延緩癥狀，能有藥能用”，這是來著一名DMD患兒母親接受采訪時(shí)談到的最迫切的需求，聽起來如此簡單，卻又如此令人心痛的難以實(shí)現(xiàn)。如果世界上有哪些疾病比癌癥更可怕，那么不能坐、不能站、從扶膝走路到坐上輪椅只用十?dāng)?shù)年的DMD就是其中之一。

       DMD

       杜氏肌營養(yǎng)不良

       是一種罕見的兒童神經(jīng)肌肉疾病，是嚴(yán)重的X染色體隱性單基因遺傳病，大約每3500~5000名男嬰中就有1例患病者（參考來源2），中國巨大的人口基數(shù)下，初步估計(jì)每年仍約有400-500例DMD新發(fā)患兒，累計(jì)之下，我國DMD患者已超過6萬例，成為了全球DMD患者人數(shù)最多的國家之一（參考來源3）。

       在對DMD的多年研究之下，其致病原因基本清晰，即DMD基因變異直接導(dǎo)致的部分功能缺陷從而致病，從突變類型主要可分為大片段突變（缺失，重復(fù)）和小片段突變（缺失，插入，剪切位點(diǎn)，點(diǎn)突變等）。在方紅軍、楊賽等人2022年對171例（近期病例數(shù)相對多且完整的案例）臨床表型與基因型分析中結(jié)果顯示，DMD中最常見的變異是基因缺失，大缺失與小缺失共計(jì)占病例總數(shù)的68.4%，最常見的缺失熱點(diǎn)區(qū)域位于外顯子45~52區(qū)（68.5%），其次為外顯子2~26區(qū)（18.9%）。

       臨床治療方面，目前全世界各地獲批用于DMD的藥物最主要的為腎上腺糖皮質(zhì)激素，盡管過程中表現(xiàn)出的副作用明顯，但綜合評估之下仍是利大于弊，可以提高肌肉力量，延長步行能力，保持脊柱功能及心臟功能，增加肺功能，從而改善患兒健康狀況，延長壽命；而其余如睪/酮及生長/激素等內(nèi)分泌治療，也對患者的骨骼健康以及心理社會情感的發(fā)展起到至關(guān)重要的作用；

       前沿治療方面，雖目前部分醫(yī)院可在特殊政策的支持下，可以利用超適應(yīng)癥用藥等方式短暫用到部分DMD創(chuàng)新療法，如海南博鰲醫(yī)院罕見病臨床醫(yī)學(xué)中心2021年就引入了EXONDYS51、VYONDYS53與AMONDYS45，但對于大多數(shù)DMD患者而言，雖然全球已有7款新藥獲批DMD治療，但卻仍沒有任何一款新藥在國內(nèi)獲批上市，確實(shí)是“無藥可用”的局面，見圖1。

圖1：DMD全球已上市藥品

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       目前，疾病前沿藥物研究領(lǐng)域，基因治療最被關(guān)注，例如RNA通讀療法、外顯子跳躍療法，基于AAV的基因治療等，開發(fā)中的新型療法還包括基因編輯，小分子RNA結(jié)合劑等等。而2018年FDA正式發(fā)布DMD藥物開發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則更是重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了“通過基于生物標(biāo)志物加速DMD藥物獲批”，對后續(xù)相關(guān)療法上市提供了強(qiáng)大的推動作用。

       外顯子跳躍療法

       無法治愈，但可減輕癥狀

       據(jù)參考資料顯示，目前外顯子跳躍療法新藥，雖不能覆蓋所有DMD患者，但已經(jīng)可以針對23%的杜氏肌營養(yǎng)不良患者，距理想中治療60-80%的DMD患者的目標(biāo)，進(jìn)了一大步。

       所謂外顯子跳躍治療，即通過人工合成反義寡核苷酸，抑制一個(gè)剪切增強(qiáng)子位點(diǎn)，以阻止特定外顯子參與剪接，從而恢復(fù)肌肉功能，延緩病程和延長壽命。

       自2016年第一個(gè)外顯子51跳躍的新藥（Eteplirsen）問世以后，之后該領(lǐng)域陸續(xù)有了不少相關(guān)療法持續(xù)上路，但隨之而來的就是其備受爭議的開發(fā)之路。其主要原因在于，Eteplirsen自獲批之后，雖臨床上其提高平均dystrophin水平（0.16%提升至0.44%）被證明確有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其數(shù)值上距臨床醫(yī)生期盼的10%目標(biāo)仍相距較大，雖最終在其真實(shí)世界研究中，被證明其平均可延長DMD患者5—8年壽命，但關(guān)于其有效性，甚至是關(guān)于外顯子跳躍的有效性質(zhì)疑卻也一直未曾停歇。

       迄今為止，全球領(lǐng)域已經(jīng)有四個(gè)外顯子跳躍新藥獲得正式批準(zhǔn)（圖2）。除Eteplirsen之外，還有戈洛迪森（Golodirsen）、維托拉生（villtolasen）與卡西姆生（Casimersen），進(jìn)入臨床III期階段的新藥則有兩款（圖3），分別是drisapersen（PRO051）與suvodirsen（WVE-210201）；至于國內(nèi)方面，2021年海外獲批的卡西姆生（Casimersen）目前已在國內(nèi)進(jìn)入了注冊申請階段，，見圖4，其余三款已上市新藥或也有望。

圖2：全球部分外顯子跳躍療法已獲批上市

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

圖3：全球部分外顯子跳躍療法處于Ⅲ期臨床

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       另外，更值得期待的是，Sarepta等公司也終于攻克了之前外顯子療法半衰期過短的弊端，利用多肽偶聯(lián)技術(shù)正在開發(fā)下一代多肽偶聯(lián)PMO（PPMO）或者抗體偶聯(lián)PMO用于提高PMO的血漿半衰期和實(shí)現(xiàn)肌肉遞送。有望將dystrophin的水平提高至原來的8倍，目前進(jìn)展最快即SRP-5051。

       通讀療法

       有效針對“無義突變”

       終止密碼子通讀療法是一種很有前途的DMD療法，它能夠通讀因抗肌營養(yǎng)不良蛋白基因無義突變而過早出現(xiàn)的終止密碼子。幾乎適用于DMD中所有無義突變，對10%左右的DMD患者有效。

       而阿塔魯倫（ataluren）作為目前唯一批準(zhǔn)用于DMD的RNA通讀療法，其乃翻譯通讀誘導(dǎo)藥物，能夠讀取mRNA中的提前終止密碼子，從而產(chǎn)生有功能性的肌營養(yǎng)不良蛋白，目前已獲得歐洲藥品管理局的有條件批準(zhǔn)，但其在美國的上市申請于2017年被拒絕。

       究其根本，ataluren之所以被FDA進(jìn)展如此困難，其最大的問題在于臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)的bell-shapedefficacy，有關(guān)資料顯示其在注冊臨床中，無論是dystrophin的恢復(fù)水平，還是6分鐘行走，高劑量組（80mpk）的藥效反而劣于低劑量組（40mpk），并且和安慰劑沒有顯著差異。

       而盡管得不到FDA的青睞，ataluren卻也得到了EMA的批準(zhǔn)上市。并且在2023年4月發(fā)表的回顧性臨床研究中，比起自然病史患者，ataluren成功將失去行走能力的時(shí)間從13歲延長至17歲。

       目前，最新消息顯示PTC公司目前將繼續(xù)向美國FDA提交藥物上市申請，而受到PTC與美國食品和藥物管理局(FDA)會面影響，在之前討論重新提交Translarna新藥申請(NDA)的潛在途徑之后，F(xiàn)DA建議PTC要求召開后續(xù)會議，以協(xié)調(diào)可能支持潛在NDA備案的具體內(nèi)容，此會議將于2024年第一季度舉行，如果一切順利，F(xiàn)DA或許批準(zhǔn)Translarna上市或?qū)⒃?024年期間完成。

       基因治療

       最有望“根治”的治療方式

       針對DMD的基因療法的臨床研究，其主要集中在抗肌營養(yǎng)不良蛋白基因替代療法，但由于抗肌營養(yǎng)不良蛋白基因的尺寸巨大，這種方法非常具有挑戰(zhàn)性。雖然經(jīng)歷多年確實(shí)取得了多項(xiàng)實(shí)質(zhì)性突破，但在有效性、安全性與生產(chǎn)成本等多方面的問題仍舊存在，尤其是前者。

       2023年的6月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)SRP-9001（delandistrogenemoxeparvovec-rokl）用于4-5歲的部分DMD患者，成為了第一款獲批用于DMD的AAV基因療法。但除了其備受關(guān)注的高昂治療費(fèi)用，SRP-9001目前最被關(guān)注還是其“療效性”。

       回想當(dāng)初FDA加速批準(zhǔn)SRP-9001之際，F(xiàn)DA就要求了Sarepta務(wù)必進(jìn)行上市后研究。而也正是這項(xiàng)上市后研究，讓SRP-9001陷入了新的懷疑風(fēng)波，據(jù)有關(guān)資料顯示，在126人的上市后研究中，其最終結(jié)果顯示，接受治療1年后，Elevidys組在NSAA上的改善雖比安慰組有所提高，但Elevidys組與安慰劑組的差異并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，簡單來講就是主要臨床終點(diǎn)未達(dá)成。

       不過，Sarepta卻認(rèn)為，雖主要臨床終點(diǎn)未達(dá)成，但其療法在“10米最高行走速度”“最快爬起速度”“最大步行速度”三項(xiàng)關(guān)鍵次要終點(diǎn)上顯著優(yōu)于安慰劑。而針對這種實(shí)現(xiàn)次要臨床終點(diǎn)，但主要臨床終點(diǎn)失敗的情況，從技術(shù)角度也可能獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，關(guān)鍵還是在于FDA對此的態(tài)度，對于Elevidys的命運(yùn)將至關(guān)重要。

       同時(shí)，更值得注意的還有，目前全球可并非只有SRP-9001一項(xiàng)針對DMD的基因療法，緊隨其后的還有輝瑞以1.5億美金從BambooTherapeutics收購的DMD基因療法PF-06939926（莫哌達(dá)基），見圖5。其由人肌肉特異性啟動子驅(qū)動，利用rAAV9作為載體遞送微型肌營養(yǎng)不良蛋白基因，rAAV9具有靶向定位肌肉組織的潛力。目前正處于3期臨床階段，在8個(gè)國家開設(shè)了14個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。

圖4：全球DMD基因療法

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       而對于目前的DMD基因療法而言，第一款已被SRP-9001率先斬獲，但緊隨其后的莫哌達(dá)基、Microdystrophin與更多臨床期的項(xiàng)目而言，未來誰能在有效性方面能略勝一籌，或許才是真正的致勝關(guān)鍵。

       小結(jié)

       可以發(fā)現(xiàn)DMD前沿療法雖比之前確有不小的進(jìn)步，但目前從有效性方面，仍沒有任何一款新藥能達(dá)到臨床醫(yī)生的期盼值，現(xiàn)有DMD療法包括基因治療都只是以延緩病程為目的，無法治愈，這很大程度上反映了對于治愈的妥協(xié)，至于何時(shí)能如人類攻克腫瘤一般實(shí)現(xiàn)病因治療，則仍未可知。

       對比之下，正是應(yīng)了社會各界對DMD的評價(jià)，比之腫瘤或許更令人絕望，而為了應(yīng)對這份絕望，滿足DMD患者更實(shí)際的臨床需求，社會各界人士也在積極加強(qiáng)對該領(lǐng)域的關(guān)注，以目前三個(gè)前沿領(lǐng)域的新藥研發(fā)速度來看，未來攻克該疾病的希望極大，當(dāng)然這也需要更多醫(yī)學(xué)力量、更多社會關(guān)注集中在DMD患者身上，愿未來世界再無DMD。

       參考來源：

       方紅軍,楊賽,曠小軍,江志,周珍,王麗娟,吳麗文,楊理明,劉舒蕾,廖紅梅.Duchenne型肌營養(yǎng)不良171例臨床表型與基因型特征分析[J].臨床兒科雜志,2022,40(3):189-195

       AsleshT,ErkutE,YokotaT.RestorationofdystrophinexpressionandcorrectionofDuchennemusculardystrophybygenomeediting[J].ExpertOpinBiolTher,2021,21(8):1049-1061.

       DMD世界知曉日|這種疾病，每個(gè)家庭都有可能面臨，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，2022-09-06；

       《下篇｜杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD），從病因到治療》，吳昊，迦進(jìn)生物，2023-08-08

       《上篇｜杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD），從病因到治療》，吳昊，迦進(jìn)生物，2023-08-03

       為5000名肌萎縮患者開發(fā)的AAV基因療法獲FDA批準(zhǔn)IND，尼采的朝霞，醫(yī)麥客，2023-09-10；

       創(chuàng)新困局：錯(cuò)過主要臨床終點(diǎn)，DMD基因療法路在何方，楊翼，同寫意Biotech，2023-11-09；

       MDA2023：Translarna可能有助于維持DMD無義突變患者的運(yùn)動功能，交大醫(yī)學(xué)院志愿者，集愛肌病關(guān)愛中心；2023-05-05