1

       司美格魯肽與

       替爾泊肽的「龍虎 斗 」

       2024年醫(yī)藥領(lǐng)域有很多值得關(guān)注的競(jìng)爭(zhēng)，例如默沙東的Keytruda和艾伯維Humira的新老藥王之爭(zhēng)。相對(duì)于藥王交替這樣比較漫長(zhǎng)的競(jìng)爭(zhēng)周期，禮來(lái)的Tirzepatide和諾和諾德的Semaglutide在多線領(lǐng)域的直接碰撞，似乎更加壯懷激烈一些。

       Tirzepatide和semaglutide之間的較量，最早以Mounjaro和Ozempic的形式在2型糖尿病領(lǐng)域交過(guò)手（圖1）。肥胖癥領(lǐng)域是這兩個(gè)多肽在改頭換面后的又一次華山論劍。

       圖1. Semaglutide與Tirzepatide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Tirzepatide作為減肥藥在2023年11月上市，成為諾和諾德Wegovy的直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手出現(xiàn)在減肥藥市場(chǎng)。之前已經(jīng)有現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)表示，Mounjaro（tizepatide的2型糖尿病版本）在超重或肥胖患者中的減重效果優(yōu)于Ozempic。雖然這種現(xiàn)實(shí)世界的數(shù)據(jù)不屬于嚴(yán)格的頭對(duì)頭試驗(yàn)，但也能夠?yàn)閠irzeptide的優(yōu)秀減重效果做出重要背書。

       禮來(lái)正在籌備他們的Surmount-5 III期試驗(yàn)，直接通過(guò)頭對(duì)頭的研究方式比較Mounjaro和Wegovy針對(duì)肥胖或超重且患有與體重相關(guān)的合并癥、但沒(méi)有2型糖尿病的患者。Surmount-5時(shí)長(zhǎng)78周（一年半），數(shù)據(jù)可能在2025年第一季度披露。

       就在禮來(lái)厲兵秣馬準(zhǔn)備與semaglutide一較高下的同時(shí)，諾和諾德也針鋒相對(duì)地展開了頭對(duì)頭III期試驗(yàn)。但他們推出的并不是semaglutide，而是semaglutide與胰淀素類似物cagrilintide的組合療法——CagriSema。諾和諾德準(zhǔn)備比較他們的這份3期管線資產(chǎn)與Zepbound在多個(gè)指標(biāo)上的優(yōu)劣。主要指標(biāo)是72周的體重變化，但次要指標(biāo)包括腰圍、血壓、血脂以及安全性情況。

       Zepbound在2023年11月8日獲批，12月5日就迅速地出現(xiàn)在了美國(guó)市場(chǎng)。Zepbound在未經(jīng)過(guò)縝密的市場(chǎng)運(yùn)作下就快速上市，也是借了Wegovy之前“糧草先行”的宣傳東風(fēng)。GLP-1減肥效果已經(jīng)深入人心，況且Zepbound的孿生大哥Mounjaro實(shí)際上早已作為標(biāo)簽外使用被醫(yī)師作為減肥藥開具處方。Zepbound的市場(chǎng)宣傳幾乎是一個(gè)自發(fā)的過(guò)程，很像化學(xué)反應(yīng)中的自催化反應(yīng)（autocatalytic reaction），即產(chǎn)物就是催化劑。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表示，Zepbound在問(wèn)世后的第四周就是實(shí)現(xiàn)了一周7700份處方的業(yè)績(jī)（是Wegovy同時(shí)期處方量的5倍），比一周前增長(zhǎng)了1250份。

       2

       心血管疾病

       Wegovy和Zepbound最重要的第二戰(zhàn)場(chǎng)

       除了肥胖癥主戰(zhàn)場(chǎng)之外，分析師和投資者最關(guān)注的tirzepatide VS Semaglutide的競(jìng)技場(chǎng)實(shí)際上是心血管疾病領(lǐng)域，這將成為GLP-1藥物關(guān)鍵的催化劑。

       諾和諾德的III期SELECT試驗(yàn)是GLP-1藥物在心血管疾病領(lǐng)域有效的第一個(gè)關(guān)鍵證據(jù)。23年8月份的一項(xiàng)重要數(shù)據(jù)顯示，患有2型糖尿病或肥胖癥的成年人發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，這在整個(gè)行業(yè)引發(fā)了關(guān)于GLP-1更廣泛潛力想象的漣漪。諾和諾德的股價(jià)也因?yàn)镾ELECT研究結(jié)果的公布，而在八月份一夜之間暴漲近20%（圖2）。

       圖2. 諾和諾德股價(jià)2023年走勢(shì)，來(lái)源：Bloomberg

       SELECT研究開始于2018年，招募了17604名成年人，并在41個(gè)國(guó)家的800多個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行。五年的研究時(shí)間，使得SELECT成為Wegovy進(jìn)行的時(shí)間最長(zhǎng)的試驗(yàn)。SELECT數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，接受2.4 mg semaglutide治療的患者的MACE （不良心血管事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中風(fēng)）顯著降低了20%，達(dá)到了其主要終點(diǎn)。

       SELECT表明，semaglutide對(duì)于心臟的保護(hù)功效不僅限于糖尿病患者，君子不器的Wegovy具有應(yīng)用于心血管風(fēng)險(xiǎn)管理療法的潛力。這一結(jié)果將對(duì)于心血管疾病管理產(chǎn)生重要的臨床影響，從體重控制的角度實(shí)現(xiàn)心血管疾病管理的手段得到了重要背書。SELECT明確傳達(dá)的信息是體重管理可以拯救生命，這為保險(xiǎn)付款人和政策制定者提供了佐證，重新審視醫(yī)療保險(xiǎn)拒絕覆蓋減肥藥物的傳統(tǒng)做法。

       2024年對(duì)于Wegovy來(lái)說(shuō)將是關(guān)鍵的一年，除了解決供應(yīng)鏈問(wèn)題，繼續(xù)與Zepbound一較高下之外，它還將面臨一系列關(guān)鍵的監(jiān)管決定。FDA和EMA都將審查Wegovy的標(biāo)簽擴(kuò)展，即BMI大于27的心血管疾病患者的主要不良心血管事件。禮來(lái)的tirzepatide也將在2024年6月有一個(gè)III期心力衰竭研究的重要讀數(shù)。

       如果GLP-1最終被批準(zhǔn)用于降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)，它們可能會(huì)蠶食他汀類藥物或阿斯利康的Farxiga等藥物的現(xiàn)有市場(chǎng)份額。TD Cowen的分析師預(yù)計(jì)，到2030年美國(guó)將有 1400萬(wàn)人服用GLP-1，其中有約400萬(wàn)人患有心臟病合并癥。盡管這也算得上一個(gè)龐大的群體，但GLP-1能否完全取代目前傳統(tǒng)的心血管疾病療法，仍然存在一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)，因?yàn)镚LP-1并不能治愈心臟病，也不能完全預(yù)防心臟病發(fā)作或中風(fēng)等事件，“只是降低風(fēng)險(xiǎn)或減少其影響”。

       但醫(yī)藥歷史上并不缺乏針對(duì)多種適應(yīng)癥都獲得成功的重磅 炸 彈藥物，例如Humira，Keytruda和Dupixent。2022年銷售量超過(guò)200億美元的Humira，就擁有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、斑塊狀銀屑病、化膿性汗腺炎和葡萄膜炎等至少九種獲批適應(yīng)癥。最近的多適應(yīng)癥藥物典范是賽諾菲和再生元的重磅 炸 彈度普利尤單抗（Dupixent），2017年首次被批準(zhǔn)用于治療濕疹，之后又陸續(xù)獲得了治療哮喘、特應(yīng)性皮炎和其他炎癥性疾病的批準(zhǔn)。Dupixent目前在進(jìn)行慢性阻塞性肺病的III期研究，因?yàn)檫@是一個(gè)非常龐大的患者群體，dupixent的這次“越界冒險(xiǎn)”將有可能獲得巨大回報(bào)。

       阿司匹林、他汀類藥物或β受體阻滯劑等心血管疾病藥物是終生服用的藥物類型，GLP-1藥物可能也無(wú)法避免。不同的是，GLP-1藥物的副作用相對(duì)于以上的小分子藥物來(lái)說(shuō)安全性更加可控，畢竟這類藥物從2005年初登市場(chǎng)到現(xiàn)在已經(jīng)有了將近20年的時(shí)間，人們對(duì)于GLP-1藥物的副作用有了較為深刻的了解，至少是短期和中期服用，但對(duì)于長(zhǎng)期服用GLP-1藥物可能導(dǎo)致的副作用和危害，仍然有待于人們進(jìn)行更加深入的研究。

       3

       商業(yè)領(lǐng)域高預(yù)期

       春江水暖鴨先知

       雖然藥理學(xué)上還有很多未知領(lǐng)域需要深耕，但很多分析師已經(jīng)對(duì)GLP-1藥物的未來(lái)報(bào)以很高的期待。

       高盛的最新研究顯示，禮來(lái)股票在過(guò)去一年飆升了60%多，但依然沒(méi)有顯露出強(qiáng)弩之末的疲態(tài)，未來(lái)仍有可能大幅上漲。高盛認(rèn)為，禮來(lái)的Mounjaro和Zepbound，以及諾和諾德的Ozempic和Wegovy等，GLP-1糖尿病和減肥藥物的迅速崛起，可能將在2028年獲得多達(dá)6800萬(wàn)的美國(guó)患者，約占全美總?cè)丝诘?0%。而商業(yè)上的成功將會(huì)推動(dòng)GLP-1藥物的收入飆升至4000億美元，這個(gè)數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于華爾街的其它企業(yè)收入預(yù)估，他們的預(yù)測(cè)為2030年GLP-1年入1000億美元。

       高盛分析師的理由在于，如果所有23項(xiàng)臨床研究都取得了成功，而且供應(yīng)鏈不拖后腿的話，GLP-1藥物4000億美元的全年收入是合理的。高盛表示，投資者們低估了這些GLP-1藥物在糖尿病和肥胖癥以外的潛在深遠(yuǎn)影響。

       高盛認(rèn)為，投資者應(yīng)該關(guān)注的最重要的GLP-1臨床研究應(yīng)該是勃林格殷格翰的SYNCHRONIZA-CVOT、諾和諾德的SELECT和禮來(lái)SURMOUNT-MMO。這些研究無(wú)一例外地瞄準(zhǔn)了心血管疾病。高盛認(rèn)為，如果達(dá)到主要終點(diǎn)，這些研究可能會(huì)打開GLP-1藥物保險(xiǎn)范圍的閘門，將使900萬(wàn)患者增加對(duì)GLP-1藥物的需求量。高盛預(yù)測(cè)，這些臨床研究可能會(huì)在2026到2027年發(fā)布數(shù)據(jù)，可能支持FDA 批準(zhǔn)GLP-1藥物治療心血管疾病。雖然在高盛的預(yù)測(cè)模型中，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)只會(huì)增加200萬(wàn)用戶，但這些研究有潛力將企業(yè)保險(xiǎn)覆蓋范圍增加40%。這些研究還可能會(huì)刺激Medicare和Medicaid開始承擔(dān)治療心血管疾病的藥物費(fèi)用。

       除了心血管疾病之外，GLP-1藥物也正在研究阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、肝病、膝骨關(guān)節(jié)炎甚至阿爾茨海默病方面的潛在益處。高盛表示，隨著GLP-1藥物的新適應(yīng)癥可能出現(xiàn)，越來(lái)越多的人將開始服用這些藥物，從而幫助禮來(lái)大幅增加收入和利潤(rùn)，這意味著禮來(lái)的股票仍可能存在很大的上漲空間。在高盛最樂(lè)觀的情景中，假設(shè)禮來(lái)公司占據(jù)GLP-1市場(chǎng)50%的份額，增加充足的供應(yīng)，并實(shí)現(xiàn)與重磅藥物一致的利潤(rùn)率，禮來(lái)的股票市值可能會(huì)增加一倍以上，達(dá)到1.2萬(wàn)億美元的市場(chǎng)估值，從而幫助禮來(lái)躋身“萬(wàn)億俱樂(lè)部（trillion club，指公司市值超過(guò)一兆美元的上市公司）”的行列，成為全球第一家完成此偉業(yè)的制藥公司。