1月18日，生物制藥公司BridgeBio宣布完成12.5億美元藥物特許權(quán)交易。此次特許權(quán)交易包括Acoramidis獲FDA批準(zhǔn)后，BridgeBio將獲得5億美元，其中3億美元來自Blue Owl Capital，2億美元來自Canada Pension Plan Investment，兩家機(jī)構(gòu)以此換取未來Acoramidis全球銷售5%的特許權(quán)使用費(fèi)。

       Acoramidis是一款用于治療伴有心肌病的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的（ATTR）淀粉樣變性（ATTR-CM）的口服小分子藥物，由BridgeBio旗下子公司Eidos Therapeutics負(fù)責(zé)研發(fā)。其旨在模擬具有保護(hù)作用的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構(gòu)象，從而阻止具有毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

       Acoramidis作用機(jī)制

       圖片來源：參考1

       Acoramidis已于2023年底向FDA提交新藥上市申請（NDA），并于2024年向其他市場監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交監(jiān)管文件。今年初，Acoramidis曾被分析機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma評(píng)為2024年即將獲批上市的十款重磅藥物之一，有望改變ATTR-CM的治療格局。

       事實(shí)上，Acoramidis的開發(fā)過程歷經(jīng)波折，BridgeBio公司的命運(yùn)也隨之跌宕起伏。艱難時(shí)期，BridgeBio曾裁員高達(dá)三分之一、削減多個(gè)早期研發(fā)項(xiàng)目、股價(jià)一路下跌。最終，BridgeBio擺脫困境，重回高光時(shí)刻。那么，BridgeBio的逆襲給我們什么啟示？

       面對(duì)生存懸崖

       BridgeBio如何絕地重生?

       2015年，BridgeBio于美國加利福尼亞州成立。彼時(shí)，BridgeBio深受投資者追捧。2019年6月26日，BridgeBio成功登陸美國納斯達(dá)克交易所。據(jù)悉，BridgeBio當(dāng)日發(fā)行股價(jià)為17美元/股，收盤達(dá)到了27.55美元/股，漲逾62%。

       IPO期間，BridgeBio共募資3.485億美元，一舉刷新當(dāng)年生物科技公司IPO融資額的記錄。

       成立僅6年，BridgeBio就收獲了兩款藥物上市。2021年2月27日，BridgeBio的fosdenopterin（商品名：Nulibry）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于降低因A型鉬輔因子缺乏（MoCD）導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這是FDA批準(zhǔn)的首 款治療這類患者的創(chuàng)新療法。

       同年5月29日，BridgeBio的第二款藥物infigratinib（商品名：Truseltiq）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于既往治療過的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

       高效的研發(fā)效率使BridgeBio一度成為資本寵兒，巔峰時(shí)期市值一度超過百億美金。隨著時(shí)間來到2021年12月，輝煌戛然而止。

       彼時(shí)BridgeBio公布了其核心產(chǎn)品Acoramidis在針對(duì)ATTR‐CM的全球III期ATTRibute-CM研究的A部分結(jié)果，即第12個(gè)月的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，Acoramidis和安慰劑組的六分鐘步行距離（6MWD）平均降幅分別為9米和7米，未達(dá)到研究主要終點(diǎn)。

       這一臨床結(jié)果導(dǎo)致BridgeBio的股價(jià)一日暴跌71.98%，從40多美元/股暴跌至11.38美元/股。此后，BridgeBio市值一路下跌，最低僅剩8億美金。

       面對(duì)生存懸崖，BridgeBio并沒有“及時(shí)止損”，而是選擇繼續(xù)頭鐵Acoramidis。而此時(shí)BridgeBio的資金已捉襟見肘。2022年一季度，公司的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物只剩下3.7億美元，但2021年總運(yùn)營成本和支出就高達(dá)6.5億美元。

       BridgeBio不得不開始自救措施，其中通過裁員降低運(yùn)營成本是最直接的手段。

       2022年3月，BridgeBio宣布第一輪裁員；僅過去一個(gè)月，就開始了第二輪裁員。最終裁員數(shù)量高達(dá)員工總數(shù)的三分之一，而且裁撤的員工中包括服務(wù)公司多年的首席戰(zhàn)略官和首席商務(wù)官。

       在經(jīng)歷兩輪裁員后，BridgeBio還削減了早期研發(fā)管線，尋求針對(duì)其六個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行合作和out-licensing的機(jī)會(huì)，并且出售一張優(yōu)先審評(píng)券來換取現(xiàn)金流。

       最終，BridgeBio守得云開見月明。2023年7月，BridgeBio宣布TTRibute-CM試驗(yàn)的第30個(gè)月臨床研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：在試驗(yàn)第30個(gè)月時(shí)，在所有預(yù)定病患亞組中觀察到了Acoramidis降低心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)的一致性。數(shù)據(jù)顯示，通過對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的“全因死亡率（ACM），心血管相關(guān)住院頻率（CVH）、腦鈉肽N末端激素原（NT-proBNP）相對(duì)于基線的變化以及6MWD相對(duì)于基線的變化”分析得出，Acoramidis具有強(qiáng)大的TTR穩(wěn)定劑效應(yīng)和良好的耐受性，且未發(fā)現(xiàn)潛在的安全信號(hào)。

       ATTRibute-CM的Acoramidis治療組在30個(gè)月內(nèi)的整體生存率為81%（安慰劑組為74%），這與美國數(shù)據(jù)庫中年齡相匹配的一般人口的生存率（85%）相似。同時(shí)，Acoramidis組的年化心血管相關(guān)住院率為0.29，與美國數(shù)據(jù)庫報(bào)告的一般醫(yī)療保險(xiǎn)人口的0.26相似。ATTRibute-CM的研究結(jié)果還顯示，接受Acoramidis治療的患者在ACM和CVH的復(fù)合終點(diǎn)方面可迅速獲得臨床獲益。

       TTRibute-CM的第30個(gè)月臨床結(jié)果一出，迅速把BridgeBio拉出谷底。在消息發(fā)布當(dāng)日，BridgeBio股價(jià)盤前大漲75.85%，總市值超過50億美元。

       僅憑一款藥物

       為何對(duì)公司影響如此之大？

       ATTR-CM雖然是一種罕見病，但其存在巨大的未滿足市場需求。目前，全世界ATTR-CM患者為30萬～50萬，根據(jù)美國市場研究和咨詢公司Grand View Research的報(bào)告，ATTR治療藥物的全球市場規(guī)模將從2022年到2030年以7.6%的復(fù)合年增長率擴(kuò)大，預(yù)計(jì)到2030年達(dá)到91.7億美元。

       而到目前為止，針對(duì)ATTR-CM適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)的藥物僅有輝瑞的Tafamidis一款（2019年獲批，商品名：Vyndamax/Vyndaqel）。2022年，Tafamidis的銷售額高達(dá)24.47億美元。

       因此，業(yè)界預(yù)測，如若Acoramidis順利獲批上市，或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)年銷售額超10億美元的重磅單品。

       而且Acoramidis還與輝瑞的Tafamidis進(jìn)行了療效比較。研究結(jié)果顯示，第30個(gè)月時(shí)，與服用安慰劑和Tafamidis的患者相比，Acoramidis在心力衰竭測試中顯示出92%的改善，且Kaplan-Meier曲線的首次分離時(shí)間是Ttafamidis的1/3，Tafamidis大約需要9個(gè)月的時(shí)間才顯示出分離。

       巨大的未滿足臨床需求，優(yōu)異的臨床療效，使Acoramidis成為ATTR-CM領(lǐng)域的下一個(gè)流量之星。

       BridgeBio獨(dú)特的運(yùn)營模式

       事實(shí)上，BridgeBio最為人稱道的是其運(yùn)營模式。相比于傳統(tǒng)針對(duì)某些疾病聚集相關(guān)科學(xué)家與投資人于一體的模式，BridgeBio傾向于建立多個(gè)子公司。每個(gè)子公司可以共享母公司資源，同時(shí)各自專注于更擅長的業(yè)務(wù)，達(dá)到加快研發(fā)效率的目的。

       這種模式下，母公司的優(yōu)勢不再是研發(fā)能力，而是募資、管理與商業(yè)化能力等因素。母公司可以訪問集中資源，可以根據(jù)需要在不同資產(chǎn)之間轉(zhuǎn)移人員和資金。而且一個(gè)子公司的臨床失敗，對(duì)母公司的影響不至于是致命性的。這樣一來，即能最大限度降低新藥研發(fā)的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)。

       目前，BridgeBio公司產(chǎn)品管線有超過30個(gè)項(xiàng)目，包括從臨床前到臨床III期的各類候選產(chǎn)品。

       BridgeBio的逆襲，讓業(yè)界看見了一種全新的生物技術(shù)公司的建立模式，這種模式更具優(yōu)勢和效率。同時(shí)在業(yè)界不看好Acoramidis的時(shí)候，BridgeBio以堅(jiān)定的信念，將這款藥物的臨床試驗(yàn)堅(jiān)持到了最后，可見在新藥研發(fā)過程中，藥企的執(zhí)著和不懈努力的重要性。