2024年，對MNC（跨國藥企）而言，注定是不平靜的一年。

       在經(jīng)歷過一輪完整的美元周期之后，在上一代靶點(diǎn)/技術(shù)/適應(yīng)癥競爭格局基本成型，在新冠黑天鵝的擾動結(jié)束之后，全球制藥行業(yè)如今又到了一個(gè)面臨重新洗牌的關(guān)口。而這樣一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)下，中國又通過自身的積累短期一躍成為創(chuàng)新大國，對全球制藥格局的影響很難說沒有影響。

       也正因如此，從去年開始，中國已經(jīng)全面成為一眾海外獵藥人的樂園。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年國內(nèi)共發(fā)生近70筆創(chuàng)新藥license out交易，已披露交易總金額超過350億美元。MNC們的手牌里，越來越多的來自于中國公司的項(xiàng)目。

       剛剛從翰森制藥引進(jìn)管線的GSK，其CCO在12月接受金融時(shí)報(bào)采訪時(shí)提到，中國高水平的生命科學(xué)工業(yè)使其成為了一塊分子寶地，而企業(yè)通常只要求本地的商業(yè)化權(quán)利，這也降低了談判的難度。

       但同時(shí)，這一年頻發(fā)的退貨事件也似乎讓剛剛嘗到一些甜頭的中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，第一次看到了這些跨國藥企喜怒無常的一面。

       “中國的biotech和產(chǎn)業(yè)里的投資人，多少都要去把一把這些大藥企的脈。”一名投資人表示。“一方面，這些MNC是你潛在的買方，你必須了解對方的需求，才不至于后來被莫名其妙地退貨；另一方面，你又要做FIC或BIC，那么這些MNC就是你的對手，你又得去做一些差異化的東西。這兩者的度有時(shí)很難把握。”

       在過去，這些MNC多多少少起著風(fēng)向標(biāo)的作用。起步階段的中國biotech跟風(fēng)而上，和MNC的全球定價(jià)機(jī)制打價(jià)格差，確實(shí)起到了一定的行業(yè)帶動作用，其中最 具代表性的就是各種國產(chǎn)PD-1。

       到了2024年，像PD1這樣產(chǎn)生核爆威力的產(chǎn)品還沒有出現(xiàn)，而行業(yè)整體剛剛跋涉過為期三年的資本低谷期，又將面臨大批專利到期的威脅?？梢哉f，目前幾乎所有的MNC都在“大膽假設(shè)，小心求證”中摸索前進(jìn)。曾經(jīng)的風(fēng)向標(biāo)們開始晃動。

       “我接觸過的MNC的人，大部分都提到今年總部的研發(fā)壓力會很大，可能會適當(dāng)削減一部分營銷投入，其中也包括中國地區(qū)，商業(yè)化都會傾向于交給當(dāng)?shù)睾献骰锇閬碜?。所以我認(rèn)為，未來一年中國藥企也會迎來一些license in的機(jī)會。”上述投資人說到。

       行業(yè)的焦慮是全球性的。2024年的MNC已經(jīng)步入了上一個(gè)黃金時(shí)代的尾聲，正在紛紛構(gòu)思下一個(gè)篇章的寫法。而海外大廠們的一舉一動，也很大程度上引領(lǐng)著國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)的決策。

       01

       專利懸崖旁的新生

       據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，近三年仿制藥銷量在全球主要地區(qū)呈現(xiàn)上升趨勢。與之相對的是，原研銷量一路下跌。這變相說明了全球新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入瓶頸期，原研藥變現(xiàn)的速度已經(jīng)無法領(lǐng)先于專利到期后的仿制藥沖擊。

       生物醫(yī)藥行業(yè)的邏輯比較特殊，遵循的是反摩爾定律。就像爬一座山，爬得越高，速度就越慢。而MNC就是高位者，要想不被后來者趕超，就必須盡快在專利保護(hù)期內(nèi)將過去積累的紅利轉(zhuǎn)化為新的速度。

       留給MNC的時(shí)間不多了。

       如今主宰銷量榜Top10的藥王們，大部分都將在五年之內(nèi)失去關(guān)鍵專利。準(zhǔn)確來說，倒計(jì)時(shí)從去年就已經(jīng)開始了。首當(dāng)其沖的是強(qiáng)生的頂梁柱：烏司奴單抗，這支每年為強(qiáng)生貢獻(xiàn)百億美元的大單品在去年9月專利到期。所幸相關(guān)生物類似藥尚未通過審批，為公司創(chuàng)造了暫時(shí)的緩沖期。

       不久的未來，安進(jìn)等公司將大舉進(jìn)軍曾被烏司奴單抗壟斷的銀屑病市場，強(qiáng)生也在積極尋找下一個(gè)增長點(diǎn)。在12月份的企業(yè)業(yè)務(wù)評估中，強(qiáng)生為接下來幾年的業(yè)績拿出了25種在研產(chǎn)品。

       其中進(jìn)度最快的當(dāng)屬治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T產(chǎn)品Carvykti，計(jì)劃于年內(nèi)提交美國與歐洲的上市申請。屬于公司短期關(guān)注重點(diǎn)的還有CD3/GPRC5D雙抗Talvey，同樣針對多發(fā)性骨髓瘤。Talvey于去年8月憑借1/2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)在美國上市，用于五線治療，未來幾年公司將主要發(fā)力于產(chǎn)品提線上。

       然而，要想在血液瘤賽道殺出重圍并不容易，和實(shí)體瘤相比僧多粥少。因此，市場對強(qiáng)生的產(chǎn)品矩陣反響一般。“強(qiáng)生可能也意識到這一點(diǎn)，所以它的目標(biāo)就是盡量吃下一個(gè)適應(yīng)癥的全部市場。但這種思路可能有點(diǎn)問題。因?yàn)樽?好的機(jī)會永遠(yuǎn)來自于靶點(diǎn)和機(jī)制，而不是適應(yīng)癥。”一名投資人認(rèn)為。

       和強(qiáng)生一樣走在懸崖邊緣的還有艾伯維。

       曾經(jīng)的藥王修美樂也在去年專利到期，安進(jìn)于1月在美國市場率先推出生物類似藥，其他制藥商的生物類似藥也陸續(xù)進(jìn)入美國市場。上市以來，修美樂已經(jīng)締造了超過2000億美元的市場神話。

       但沒有了修美樂的艾伯維，還有Skyrizi來接棒。這款針對銀屑病的藥物自上市以來就勢頭強(qiáng)勁，上市第三年年銷售額就已經(jīng)達(dá)到51.65億美元，已有機(jī)構(gòu)預(yù)測會在今年躋身暢銷藥TOP10。艾伯維的另一款免疫類藥物Rinvoq的商業(yè)化進(jìn)展也很不錯(cuò)，公司預(yù)測兩款產(chǎn)品的總銷售額將在2027年突破修美樂的記錄。

       兩款已經(jīng)成功商業(yè)化的產(chǎn)品在手，艾伯維的2024也會更從容一點(diǎn)。這兩年的動作表明，ADC領(lǐng)域是公司尋找的下一個(gè)增長點(diǎn)。然而，這兩年公司的ADC之路走得并不順，引進(jìn)的管線幾乎沒活下來幾個(gè)。沉寂一段時(shí)間后，去年11月，艾伯維又以101億美元的價(jià)格大手筆并購ADC龍頭公司ImmunoGen?？雌饋?，2024年對艾伯維的ADC業(yè)務(wù)而言又會是一次新的開始。

       如今的暢銷藥TOP10里，再生元的眼科藥物阿柏西普關(guān)鍵專利也將在明年到期。和艾伯維一樣，再生元同樣在榜單里留有后手。公司另一王牌產(chǎn)品達(dá)必妥，預(yù)計(jì)2024年的銷售額將接近135億美元。這也為今年公司繼續(xù)死磕早期ADC管線、試驗(yàn)自研的技術(shù)平臺準(zhǔn)備好了糧資。

       總的來說，目前除了強(qiáng)生時(shí)間緊、任務(wù)重以外，以艾伯維和再生元為代表的MNC雖然面臨專利懸崖，但由于握有“雙強(qiáng)”產(chǎn)品，依然在研發(fā)時(shí)間上有提前量和容錯(cuò)率。但值得一提的是，由可瑞達(dá)領(lǐng)頭的真正大部隊(duì)，將在2027/28年左右迎來專利到期。因此，2024年只是一個(gè)開始，之后兩年行業(yè)內(nèi)的專利焦慮一定會層層加劇。

       專利懸崖倒閉著這些曾經(jīng)靠著大單品貢獻(xiàn)的TOP巨頭不斷往新賽道切入，而到底是在既有領(lǐng)域里繼續(xù)深耕還是換一個(gè)賽道錯(cuò)位競爭，這種“焦慮”大幅加劇了全球產(chǎn)品和適應(yīng)證競爭格局的洗牌。

       而制藥行業(yè)又是一個(gè)“偶然性”高的行業(yè)，你永遠(yuǎn)也想不到五年后誰才是新的藥王。種種因素，讓每一次的MNC大洗牌，都變得波譎云詭。

       02

       守護(hù)陣地

       從艾伯維和再生元的選擇來看，ADC大概率依然是這一年的研發(fā)主旋律。但也有一些公司并不打算湊這個(gè)熱鬧，雖然理由各不相同。

       其中最典型代表就是禮來和諾和諾德，GLP-1的賽道的確還值得繼續(xù)“外卷”下去。禮來新產(chǎn)品替爾泊肽的銷量距離司美格魯肽僅一步之遙，今年也將繼續(xù)在市場端繼續(xù)發(fā)力。而今年司美格魯肽的競爭點(diǎn)，在于證明產(chǎn)品會為肥胖患者帶來心血管獲益。

       老產(chǎn)品對決，新管線也要暗中較勁，諾和諾德備受矚目的新一代減重產(chǎn)品CagriSema將在今年進(jìn)入Ⅲ期，階段性數(shù)據(jù)如何將影響未來公司的戰(zhàn)略方向。對比禮來GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑瑞他魯肽又會如何，已經(jīng)成為行業(yè)內(nèi)最受關(guān)注的話題之一。

       諾和諾德的錢，在今年大概率還會圍繞減重管線花出去。比如去年8月，諾和諾德收購加拿大公司Inversagopharma，獲得其核心管線CB1r反向激動劑INV-202；20天后，諾和諾德又收購了EmbarkBiotech，拿到了靶向速激神經(jīng)肽受體2產(chǎn)品（NK2R）。

       還有一部分精力會花在適應(yīng)癥拓展上。

       去年，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結(jié)果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在針對阿爾茲海默癥的臨床中，服用過司美格魯肽后的樣本，癡呆的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了53%。

       巧的是，禮來也在阿爾茲海默癥上頗有野心。

       去年7月，禮來宣布其已向FDA提交了阿爾茲海默病新藥Donanemab的上市申請。在所有受試者中，使用donanemab治療18個(gè)月時(shí)淀粉樣斑塊平均減少了84%，市場預(yù)期其將成為衛(wèi)材Lecanemab的有力競爭者。另外，另一款禮來的阿爾茲海默癥在研藥物Remternetug也已進(jìn)入Ⅲ期階段，預(yù)計(jì)2025年初步完結(jié)，公司稱其機(jī)制為Donanemab的升級版。

       總的來說，無論是減重還是阿爾茲海默癥，禮來和諾和諾德兩家公司的“別苗頭”，提示了MNC從腫瘤賽道以外獲益的可能性。

       但席位有限，還有一部分公司雖然同樣繞開熱門賽道，卻似乎無緣同等水平的好處。

       其中最 具代表性的就是BMS。跟其它在ADC、CAR-T、mRNA等領(lǐng)域激進(jìn)的MNC相比，BMS這兩年的管線顯得較為老派。公司的核心管線和主要投入還是放在了免疫治療上。和前兩年一樣，2024年BMS的主線還是探索O藥在“O+Y（伊匹木單抗）”和“PD1+LAG3”等聯(lián)合療法中的應(yīng)用。

       BMS的產(chǎn)品線其實(shí)并不單調(diào)，但是產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不均衡。

       雖然公司有兩款CAR-T產(chǎn)品：Abecma和Breyanzi，但銷售總額連吉利德CAR-T產(chǎn)品的一半都不到。也不及公司核心產(chǎn)品O藥的一個(gè)零頭。

       “BMS還是偏保守，能理解公司圍繞核心產(chǎn)品O藥的初衷。但如果是為了和K藥競爭，那就應(yīng)該更大膽一點(diǎn)。畢竟現(xiàn)在O藥和K藥比差了一頭，那比如用來做聯(lián)合的ADC就要買更有優(yōu)勢的。但反倒是人家默沙東，去買了第一三共的ADC。這樣下去只會差距越來越大。”上述投資人表示。

       03

       數(shù)量VS質(zhì)量

       諸多行業(yè)人士觀察到，2024年將是MNC縮小盤子，以“精”取勝的一年。

       諾華可能是一眾MNC中瘦身最快的。從2022年剝離仿制藥和生物類似藥部門Sandoz開始，一年時(shí)間里，諾華管線中的實(shí)體瘤藥物從42款被削減到了28款，放棄的基本上都是一期項(xiàng)目。

       諾華的做法可能是明智的。

       公司保留下來的核心實(shí)體瘤產(chǎn)品Kisqali，直接瞄向的是乳腺癌這一大適應(yīng)癥。從去年公司在ASCO公布的中期結(jié)果來看，這款Second in Class的CDK4/6抑制劑，仍是公司市場和醫(yī)學(xué)部門接下來開發(fā)的重點(diǎn)。然而，和諾華不同的是，還有一些公司仍然在“買買買”，在不同領(lǐng)域加快了開疆拓土的步伐。

       比如輝瑞。

       看起來，去年公司的大手筆是疫情中賺錢到手軟后的揮霍。“實(shí)際上，輝瑞也到轉(zhuǎn)型期了。作為航母級藥廠，輝瑞還是在吃一些老藥的老本，在腫瘤賽道上底子薄弱。正好趁現(xiàn)在交易價(jià)格低，適合抄底。”上述投資人說。

       于是，我們看到輝瑞在去年：一方面在全球范圍內(nèi)累積裁員超2000名，另一方面一直在買一些和公司新上市產(chǎn)品關(guān)系不大的管線和公司。比如8月收購的做罕見病治療的基因療法公司Bamboo Therapeutics；比如以430億美元收購ADC藥企Seagen，并計(jì)劃創(chuàng)建一個(gè)新的腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)部門。

       然而腫瘤就像一座圍城。像輝瑞這樣的公司想進(jìn)去，還有一些公司想出去看看。

       比如羅氏。2023年，公司的腫瘤管線占了一半，新藥約37條，新增適應(yīng)癥管線約40條，類型包括雙特異性抗體，傳統(tǒng)小分子激動劑和抑制劑，單克隆抗體以及抗體類融合蛋白等。這也使得羅氏成為了全球最“燒錢”的藥企——2022年，公司以151.5億美元的研發(fā)支出位列榜首，比第二的強(qiáng)生高出約5.5億美元。

       高投入帶來的是高回報(bào)——羅氏同樣也是凈利潤最高的藥企之一。但是腫瘤這條賽道逐漸內(nèi)卷，變相拔高了研發(fā)成本，也增加了研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。只要老產(chǎn)品換代稍慢了一點(diǎn)，曾經(jīng)的頭牌藥企就會分分鐘掉出前五名。

       因此，羅氏在2024年大概率也會延續(xù)去年的戰(zhàn)略，盤子不縮反增，建立腫瘤領(lǐng)域以外的安全區(qū)。在去年H1的報(bào)告中，公司2022年初推出的眼病新藥雙抗Vabysmo再次成為增長主要推動力，銷售額近10億瑞士法郎。在眾多新品種和新領(lǐng)域開始收獲的基礎(chǔ)上，羅氏才有心力繼續(xù)完成其頗具爭議的Tigit管線。

       在這個(gè)意義上，盤子的多少其實(shí)并沒有太多統(tǒng)計(jì)價(jià)值。有些新盤子替換了老盤子；而有些，正是為了托住老盤子才出現(xiàn)的。