眾所周知，抗生素是指治療細菌感染的藥物，其通過殺死細菌或遏制細菌繁殖來徹底清除它們。研究發(fā)現人體在經歷抗生素暴露后會發(fā)生胃腸道（GI）微生物組變化，例如促炎性群落的富集、包括腹瀉在內的GI不適等等。但目前對于GI微生物群如何恢復到治療前狀態(tài)的研究還較少。近期，來自麻省大學醫(yī)學院、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等的研究人員在Science Translational Medicine上發(fā)表了題為“Commensal antimicrobial resistance mediates microbiome resilience to antibiotic disruption”的研究成果。通過檢查臨床隊列，Bhattarai等人縱向研究了耐多藥（MDR）結核?。═B）抗生素治療對腸道微生物群的長期影響。雖然治療嚴重破壞了患者腸道菌群的穩(wěn)定性，但在6至24個月的治療完成時，非致病性細菌開始重新繁殖，并逐漸恢復如初。研究證實藥物作為一種選擇性壓力，影響著微生物群的進化動態(tài)。
DOI：10.1126/scitranslmed.adi9711
MDR TB治療會嚴重破壞糞便微生物組的分類和功能組成
研究招募了24名MDR TB患者（13名男性和11名女性），其中大多數人在之前的標準治療中失敗。圖1A為患者糞便和血液樣品的收集時間表，包括第0天（治療前）、2周、1個月、2個月、6個月和治療完成時的樣品。研究人員通過在相同的時間點記錄 BACTEC 培養(yǎng)陽性時間（TTP），來測量痰液中的TB細菌載量。圖1B中顯示，隨著治療，抗生素明顯減少了痰中結核分枝桿菌（Mtb）的細菌量（P < 0.001）。
為了研究伴隨MDR TB治療的GI微生物組變化，研究人員通過對患者糞便進行宏基因組測序，確定了其中的微生物組成和基因含量。結果顯示，基線或治療完成時采集的樣本與早期樣本（2周、2個月和6個月）在物種和功能途徑豐度方面存在顯著的統(tǒng)計學差異。其中，微生物組多樣性從開始治療后的兩周內快速降低，代表著廣泛的細菌耗竭，除此之外，致病菌開始擴增，包括Klebsiella pneumoniae, Klebsiella varicola, Escherichia coli等。
圖1. MDR TB治療清除了患者肺部的結核桿菌，并導致微生物群的暫時性紊亂，而這種紊亂會在停止治療后恢復
而令人驚訝的是，如圖1E中顯示，GI微生物組的總體多樣性在治療過程后期反彈至治療前水平，大多數被抗生素耗盡的物種也在6個月時恢復至治療前基線，并且在治療停止時幾乎完全恢復代謝活力（圖1F），這表明微生物組具有令人驚嘆的恢復力。
結核病的炎癥消退是病原體殺滅和微生物組擾動的綜合效應
研究人員通過建立計算模型，推導出病原體和微生物組依賴性變化的主導效應——抗生素驅動的病原體減少，其伴隨著常見炎癥（IFN-α、IFN-γ、IL- 6等）、信號轉導和轉錄激活子STAT3、信號傳導通路TNF-α等的表達顯著降低。其中，高豐度的產短鏈脂肪酸的梭菌屬IV和XIVa（D. longicatena, Erysipelatoclostridium ramosum等）與外周炎癥途徑減少相關；而高豐度的耐氧菌如Enterobacteriaceae，則與外周炎癥、免疫信號傳導、TB相關基因的富集相關聯。
圖2. 結核病狀態(tài)與微生物組擾動、病原體殺滅情況的關聯性
總之，研究分析表明，梭菌屬IV和XIVa的豐度越高，與菌群失調相關的耐氧菌如Enterobacteriaceae的水平越低，結核病相關外周炎癥的緩解速度就越快。并且與基線（第0天）相比，MDR TB治療顯著富集了微生物組中的抗生素抗性基因（ARGs）。
MDR TB治療期間微生物組恢復的特點是——共生菌的進化
研究人員觀察到MDR TB治療后，患者的微生物組會恢復如初，其主要特征是梭菌目（Clostridiales）的恢復。通過分析患者治療前后的Klebsiella 和E. coli宏基因組，他們發(fā)現治療前和治療中的Klebsiella 和E. coli與基線相比存在顯著的突變（SNP分析），包括多種膜轉運蛋白，如lsrA、mntB等。對治療前存在但是治療后迅速降低再恢復的彈性細菌，如Clostridia，顯示出顯著更高的SNP多樣性。
研究數據有力地表明，對抗TB藥物并引發(fā)細菌耐藥性突變的關鍵是細菌恢復力。為了確定宏基因組種內多樣性分析（MIDAS）發(fā)現的藥物靶點突變是否普遍存在于微生物組中，研究人員使用了對單核苷酸變異具有更高靈敏度的inStrain，檢測到諸如 ATP 合成酶ε鏈和 glpK 中的許多變異。這些數據提供了強有力的證據，即所使用抗生素的耐藥性突變在患者中會發(fā)生廣泛的進化，這也表明，抗生素耐藥共生菌和病原菌的選擇可能會影響長期抗生素治療過程中微生物組的動態(tài)變化，而且最終，微生物組的恢復力可能是由于共生菌競爭而導致的，即耐藥性病原菌被更適合和更耐藥的共生菌群代替。
圖3. 微生物群恢復力與共生菌出現抗菌藥耐藥性相對應
治療 TB 感染是人類持續(xù)接觸抗生素時間最長的治療之一。研究結果證實，無論是在疾病還是健康狀態(tài)下，微生物組的組成都會對全身炎癥的動態(tài)基調產生重大影響，諸如Clostridia的高豐度會誘導抗炎狀態(tài)，而Enterobacteriaceae的大量繁殖則會引發(fā)炎癥加重等。
因此，微生物菌群的相對穩(wěn)定，對于人體健康而言是至關重要的，并且，研究人員發(fā)現在持續(xù)的抗生素壓力下，共生菌對長期微生物組動態(tài)平衡具有巨大的貢獻，這意味著共生菌具有潛在超越病原菌的內在能力，如果其能夠在抗生素的選擇性壓力下進化，那么它們就有能力超越病原菌及其編碼的 ARGs。
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