阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，根據(jù)疾病進(jìn)程，患者癥狀有所不同。主要表現(xiàn)為不同程度的記憶力喪失、認(rèn)知功能障礙、情緒不穩(wěn)、運(yùn)動(dòng)困難等，嚴(yán)重者可危及生命。隨著全球人口老齡化的加劇，AD全球患病率逐年上升，正成為一個(gè)日益嚴(yán)重的全球健康危機(jī)。

       渤健放棄Aduhelm

       近二十年傳奇結(jié)束

       盡管自首 個(gè)正式記錄的病例在醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)告以來(lái)，AD在人類(lèi)的疾病譜中已經(jīng)存在了115年，但其相關(guān)治療藥物有限，而且已獲FDA批準(zhǔn)上市的藥物僅能改善患者癥狀，并不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。

       這是因?yàn)锳D發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多條分子信號(hào)通路，目前有多種學(xué)說(shuō)嘗試對(duì)AD進(jìn)行解釋：如β-淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)（Aβ）、tau蛋白學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管假說(shuō)等，但其發(fā)病機(jī)理尚未得到醫(yī)學(xué)界的統(tǒng)一。

       該領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直是失敗率最高的領(lǐng)域之一。根據(jù)美國(guó)制藥行業(yè)協(xié)會(huì)2018年12月份報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，1998～2017年共146個(gè)AD療法研發(fā)失敗，成功率僅為2.7%。

       在過(guò)去相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間里，禮來(lái)、武田制藥、默沙東、輝瑞、羅氏等藥企對(duì)AD新藥的研發(fā)都投入巨額經(jīng)費(fèi)研發(fā)，然而大部分以失敗告終。

       直到2021年6月，渤?。˙iogen）的Aduhelm（Aducanumab，阿杜卡尼單抗）在一系列爭(zhēng)議之后，終獲FDA加速批準(zhǔn)上市，成為20年來(lái)首 個(gè)FDA批準(zhǔn)的AD新藥。

       Aduhelm是一種人源化單克隆抗體，其作用機(jī)理為通過(guò)靶向β淀粉樣蛋白（Aβ），可有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，將大腦中有毒性的沉積蛋白清除。

       不過(guò)自上市以來(lái)，圍繞Aduhelm的爭(zhēng)論就從未停止過(guò)，先后遭遇了限制使用、銷(xiāo)量低迷、監(jiān)管和醫(yī)保準(zhǔn)入受挫、銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)解散等一系列負(fù)面事件。銷(xiāo)售業(yè)績(jī)方面，據(jù)渤健財(cái)報(bào)顯示，Aduhelm在2022年的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)?80萬(wàn)美元，自2021年6月上市以來(lái)總計(jì)收入僅780萬(wàn)美元。這與業(yè)內(nèi)預(yù)測(cè)的2026年將達(dá)到48億美元的銷(xiāo)售額，有云泥之別。

       最終，渤健決定放棄Aduhelm。2024年2月初，渤健表示，將停止Aduhelm的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，此前發(fā)明Aduhelm的瑞士公司Neurimmune將重新獲得該藥的全部權(quán)利。渤健表示，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分析臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，不再認(rèn)為該藥在臨床試驗(yàn)中有效，還將終止一項(xiàng)關(guān)于Aduhelm正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在證明該藥對(duì)早期阿爾茨海默病患者的獲益。

       Aduhelm的退出，標(biāo)志著近二十年的傳奇宣告結(jié)束。不過(guò)這并不代表渤健就要退出AD領(lǐng)域。

       接下來(lái)，渤健將把重點(diǎn)放在Leqembi（Lecanemab，侖卡奈單抗）上。Leqembi也是一款人源化抗Aβ單克隆抗體。不過(guò)與Aduhelm作用靶點(diǎn)不同，Leqembi主要作用于毒性最大的可溶性寡聚體和原纖維，而Aduhelm更傾向作用于不溶性纖維。

       Leqembi于2023年7月獲FDA完全批準(zhǔn)上市，這是20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。2024年1月，Leqembi又獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于輕度AD和AD引起的輕度認(rèn)知障礙（MCI）疾病的改善治療。Leqembi還被列入Science 2023年度十大科學(xué)突破。

       除Leqembi外，渤健還將加速開(kāi)發(fā)靶向tau蛋白的反義寡核苷酸（ASO）療法BIIB080和口服小分子抑制劑BIIB113。

       AD領(lǐng)域新勢(shì)力

       盡管AD新藥研發(fā)挫折重重，但近年來(lái)包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病是多家藥企競(jìng)相投入研發(fā)的一大熱門(mén)領(lǐng)域。值得期待的AD在研新藥有如下幾款。

       禮來(lái)：Donanemab

       禮來(lái)的Donanemab是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合的單克隆抗體。它能夠與AD患者大腦中沉積的β淀粉樣蛋白結(jié)合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。

       2023年5月，禮來(lái)宣布Donanemab治療早期癥狀性AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，主要分析人群（n=1182）為tau蛋白水平中等且有明顯AD臨床癥狀的患者。

       結(jié)果表明，Donanemab能顯著減緩早期癥狀性AD患者的認(rèn)知功能下降，近一半受試者（47%）在1年內(nèi)沒(méi)有疾病進(jìn)展（定義為臨床癡呆評(píng)分沒(méi)有下降），而安慰劑組為29%。由于療效顯著，禮來(lái)已在去年第二季度向FDA遞交Donanemab的新藥上市申請(qǐng)，以尋求加速批準(zhǔn)。

       Alzheon：ALZ-801

       Alzheon是一家專注于開(kāi)發(fā)AD及其他神經(jīng)退行性疾病新藥的臨床階段生物制藥公司。其AD候選藥物ALZ-801是一種口服腦滲透劑，活性成分為曲普莫酸鹽（Tramiprosate）的小分子前藥，目前處于臨床III期階段。

       在作用機(jī)制研究中，ALZ-801在III期臨床使用劑量下可完全抑制淀粉樣蛋白寡聚體的形成，具有改變AD疾病進(jìn)程的潛力。

       其II期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療52周時(shí)，與基線相較，ALZ-801造成病患血漿P-tau181蛋白（血漿中的磷酸化tau蛋白）41%的顯著下降（p=0.032），P-tau181蛋白是AD病理學(xué)和神經(jīng)變性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，其水平隨著AD進(jìn)展和患者臨床惡化而上升。

       另外與對(duì)照組相較，神經(jīng)影像學(xué)分析亦顯示治療組患者的海馬區(qū)容積獲得保存，顯示ALZ-801可能具有對(duì)腦結(jié)構(gòu)的神經(jīng)保護(hù)功用。安全性方面，沒(méi)有觀察到血管源性腦水腫的情形。

       如果ALZ-801獲得成功，極有可能成為一種安全且既可治療又可預(yù)防AD的新療法。

       Alector Therapeutics/艾伯維：AL002

       Alector Therapeutics是一家總部位于加利福尼亞州的生物技術(shù)公司。它與艾伯維早在2017年就展開(kāi)合作，共同開(kāi)發(fā)治療AD和其他神經(jīng)退行性疾病的新藥，雙方將圍繞一個(gè)特定靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)抗體藥物，艾伯維有權(quán)獲得針對(duì)該靶點(diǎn)的2個(gè)藥物的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)權(quán)利。作為交易的一部分，艾伯維支付了2.05億美元的預(yù)付款。

       AL002就是合作開(kāi)發(fā)項(xiàng)目之一，這是一款TREM2靶向候選藥物。TREM2是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵基因，可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和存活，從而潛在地改善錯(cuò)誤折疊蛋白的降解和腦內(nèi)多種細(xì)胞類(lèi)型的功能。

       AL002目前正在進(jìn)行II期INVOKE-2研究，預(yù)計(jì)將在今年第四季度公布結(jié)果。

       Athira Pharma：Fosgonimeton

       Athira Pharma是一家專注于神經(jīng)元健康和神經(jīng)退行性疾病的生物技術(shù)公司。目前該公司管線中共有3款在研產(chǎn)品，分別是Fosgonimeto、針對(duì)神經(jīng)精神適應(yīng)癥的ATH-1020，以及一款針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的藥物。

       Fosgonimeton是一款增強(qiáng)肝細(xì)胞 生長(zhǎng)因子 (HGF) /MET信號(hào)通路活性的小分子藥物，這一通路介導(dǎo)健康神經(jīng)系統(tǒng)中自然修復(fù)機(jī)制。通過(guò)靶向神經(jīng)通路的修復(fù)機(jī)制，F(xiàn)osgonimeton具有改變疾病進(jìn)程的潛力。

       值得注意的是，在用于治療AD的II期ACT-AD試驗(yàn)中，F(xiàn)osgonimeton未能達(dá)到主要終點(diǎn)。但在先前未使用乙酰膽堿酯酶抑制劑作為背景治療的AD患者的亞組試驗(yàn)中，F(xiàn)osgonimeton對(duì)AD患者的事件相關(guān)電位（ERP）P300潛伏期變化（一種功能性、客觀的工作記憶處理速度測(cè)量方法）、認(rèn)知（ADAS-Cog11）、日常生活工具活動(dòng)（ADCS-ADL23）及血漿神經(jīng)絲輕鏈（NFL）水平均產(chǎn)生了積極影響；同時(shí)，F(xiàn)osgonimeton治療也顯示出了良好的安全性。目前，F(xiàn)osgonimeton正處于II/III期臨床試驗(yàn)階段。

       可見(jiàn)，當(dāng)前AD藥物研究不再局限于傳統(tǒng)靶點(diǎn)，正致力于多元化的探索，上述在研藥物涉及的病理機(jī)制包括神經(jīng)保護(hù)、突觸活性及神經(jīng)傳導(dǎo)等多個(gè)方向。希望這些多樣化的機(jī)制和路徑能帶來(lái)更有效的AD治療方案。