小核酸抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）利用抗體將治療性寡核苷酸遞送至特定細(xì)胞或組織，將抗體的組織特異性優(yōu)勢(shì)，與小核酸的靶點(diǎn)特異性優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，可一定程度上用于解決目前小核酸藥物僅能通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送系統(tǒng)靶向肝臟的問題。
本篇文章主要從全球AOC市場(chǎng)布局出發(fā)，分析AOC在研公司現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢(shì)和關(guān)注點(diǎn)，希望對(duì)關(guān)注核酸藥物和偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的各位研究者有所幫助。
全球AOC藥物市場(chǎng)布局
小核酸藥物在當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)中非常火熱，但在遞送技術(shù)的創(chuàng)新層面依然存在困境，已上市的小核酸藥物僅能針對(duì)肝臟靶點(diǎn)。目前，小核酸的非肝靶向遞送在國(guó)外已引起諸多公司的關(guān)注，Avidity Biosciences的AOC于2021年11月首次進(jìn)入臨床研究，至今已在超過30例病人身上完成給藥。Dyne Therapeutics的AOC藥物也于2022年9月啟動(dòng)臨床病人入組。AOC結(jié)合了小核酸的靶點(diǎn)特異性和抗體等大分子藥物的組織特異性兩大優(yōu)點(diǎn)。
目前全球在研AOC的公司主要有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等
NO.1
Avidity Biosciences
公司總部位于美國(guó)加州，通過抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOCs TM )平臺(tái)，將單克隆抗體的特異性與寡核苷酸療法的精度結(jié)合起來，能夠遞送給以前無(wú)法達(dá)到的組織和細(xì)胞類型，以靶向以前RNA療法無(wú)法治療的疾病，并更有效地針對(duì)疾病的潛在遺傳驅(qū)動(dòng)因素。Avidity公司的AOC平臺(tái)能夠偶聯(lián)各種類型的寡核苷酸，包括siRNA和磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomer, PMO），這種靈活性能夠使得該公司根據(jù)不同的疾病類型設(shè)計(jì)不同的AOC藥物。與傳統(tǒng)寡核苷酸療法相比，AOC具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和更具特異性的生物分布，而且可以避免使用脂質(zhì)體遞送寡核苷酸帶來的毒副作用。
AOC 1001通過Avidity Biosciences 的AOC平臺(tái)所生產(chǎn)，由一款靶向1型轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR1）的單克隆抗體和一種靶向DMPK mRNA的siRNA偶聯(lián)而成，旨在降低強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥1型（Myotonic dystrophy type 1, DM1）患者成纖維細(xì)胞中異常DMPK mRNA水平，從根本上解決DM1。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，AOC 1001能夠成功將siRNA遞送到肌肉細(xì)胞中，導(dǎo)致DMPK mRNA在多種肌肉（包括骨骼肌、心肌和平滑?。┊a(chǎn)生持久的劑量依賴性降低。
AOC1020是一種靶向DUX4的siRNA抗體偶聯(lián)物。DUX4（Double Homeobox 4）屬于雙同源盒轉(zhuǎn)錄因子。同源盒基因在進(jìn)化上是高度保守的，對(duì)于發(fā)育的調(diào)控至關(guān)重要。AOC1020通過降低DUX4的表達(dá)來達(dá)到治療面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD）的目的。目前已經(jīng)處于1/2期臨床試驗(yàn)階段，該藥是基于公司的RNA平臺(tái)技術(shù)設(shè)計(jì)的首 款A(yù)OC藥物，適應(yīng)癥為杜氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）。DMD是一種肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白缺乏引起的X染色體隱性遺傳神經(jīng)肌肉病。目前DMD尚無(wú)有效治愈手段，基因替代、外顯子跳躍、基因組編輯、終止密碼子通讀等基因治療逐步成為研究熱點(diǎn)。
圖1. Avidity Biosciences管線，來源：其官網(wǎng)
NO.2
Dyne Therapeutics
總部位于美國(guó)馬薩諸塞州，是一家針對(duì)嚴(yán)重肌肉疾病開發(fā)靶向治療的生物制藥公司。公司主要聚焦三大罕見肌肉疾病，包括DM1、DMD和FSHD。憑借其專有的 FORCE™ 平臺(tái)，Dyne 正在開發(fā)新型寡核苷酸療法。FORCE™ 平臺(tái)以 TFR-1 受體為靶點(diǎn)（TFR-1 受體在肌肉細(xì)胞表面高度表達(dá)），通過將抗體與治療嚴(yán)重肌肉疾病的寡核苷酸連接來設(shè)計(jì)治療分子。
DYNE-251是針對(duì)攜帶51號(hào)外顯子跳躍突變的DMD患者開發(fā)的抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物，其由PMO與Fab片段結(jié)合組成。DYNE-251可以靶向結(jié)合目標(biāo)肌肉組織中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1），通過促進(jìn)外顯子的跳躍，使肌肉細(xì)胞產(chǎn)生短且具有功能的肌肉營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，從而阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。
DYNE-101用于治療DMD的I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。DYNE-101由與反義寡核苷酸（ASO）結(jié)合的抗原結(jié)合片段抗體（Fab）組成，以實(shí)現(xiàn)肌肉組織的靶向遞送，目的是減少細(xì)胞核中有毒的DMPK RNA，釋放剪接蛋白，允許正常mRNA處理和正常蛋白的翻譯，并有可能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病。
圖2. Dyne Therapeutics管線，來源：其官網(wǎng)
NO.3
Tallac Therapeutics
總部位于美國(guó)加州，致力于開發(fā)一種使用抗體-免疫激活劑偶聯(lián)物進(jìn)行靶向免疫激活的技術(shù)，利用先天性和適應(yīng)性免疫力開發(fā)抗癌療法， 產(chǎn)品線基于其新穎的Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑抗體偶聯(lián)藥物（TRAAC）平臺(tái)。
TAC-001是一種全身遞送的藥物，是一種由強(qiáng)效的T-CpG與CD22抗體結(jié)合的AOC，通過與CD22結(jié)合將T-CpG遞送給B細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致TAC-001的內(nèi)化以及TLR9信號(hào)、B細(xì)胞激活，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)。TAC-001引發(fā)的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在檢查點(diǎn)抑制劑耐藥和難治性腫瘤模型中顯示出強(qiáng)大、治愈和持久的單藥抗腫瘤活性。
圖3. Tallac Therapeutics管線，來源：其官網(wǎng)
AOC的未來關(guān)注點(diǎn)
小核酸藥物與小分子化藥和抗體藥相比較具有顯著優(yōu)勢(shì)，將成為今后主流藥物。小核酸藥物可覆蓋更多靶點(diǎn)和可應(yīng)用更多的臨床適應(yīng)癥，具有更大的市場(chǎng)空間。穩(wěn)定性修飾以及高效遞送系統(tǒng)的開發(fā)很好地解決了siRNA靶向遞送問題，治療領(lǐng)域從以往的罕見病到一些常見病，應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。
但小核酸藥物整體研發(fā)仍處于早期階段，尤其是技術(shù)平臺(tái)和專利平臺(tái)需加快建設(shè)。小核酸藥物技術(shù)難點(diǎn)仍有待多層突破，尤其是靶向遞送和有效作用需加快研發(fā)。仍需要開展大量研究來確定抗體與小核酸的最 佳結(jié)合方式，并篩選受體靶點(diǎn)，以識(shí)別對(duì)所需組織和細(xì)胞類型具有特異性的受體，從而提供最 佳療效，同時(shí)避免細(xì)胞毒性作用。在高效的肝靶向以外，小核酸藥物邁向更廣泛的組織類型中仍有待于遞送工具的拓展。
AOC作為一種簡(jiǎn)便?特異性高?不良反應(yīng)小的組合式創(chuàng)新遞送手段，提供了更多的可能性；我們期待AOC作為一種新型偶聯(lián)藥物在多種疾病的治療領(lǐng)域取得更多的突破。
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