2024年是龍年，也是NASH治療藥物的騰飛之年。

       不出意外的話，Madrigal研發(fā)的Resmetirom將于3月14日前獲FDA批準(zhǔn)上市，開創(chuàng)NASH史上新的里程碑。

       1月22日，Sagimet宣布Denifanstat治療NASH的IIb期研究取得積極結(jié)果，股價暴漲170%，擁有該藥大中華區(qū)權(quán)益的歌禮制藥，股價在之后三個交易日累計漲幅達(dá)18%。

       隨著NASH治療藥物的市場價值逐漸被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)公司或?qū)⒂瓉砉蓛r爆發(fā)期。

       01

       NASH領(lǐng)域無比火熱

       NASH領(lǐng)域是個極具吸引力的藍(lán)海市場：患者數(shù)量龐大，治療藥物卻相當(dāng)稀缺。

       Frost&Sullivan預(yù)計，2030年全球和中國NASH患病人數(shù)分別達(dá)4.86億人、0.56億人，同期全球和中國NASH市場規(guī)模將分別達(dá)到322億美元、355億元，市場空間相當(dāng)廣闊。

       誘人的市場，吸引了吉利德、諾華、默沙東等MNC巨頭布局。

       據(jù)統(tǒng)計，目前全球在研的NASH藥物已有上百種，靶向THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等近20種靶點。那些公布了積極臨床數(shù)據(jù)的NASH治療藥物，更是贏得市場更高期待。

       從全球研發(fā)進(jìn)度看，Madrigal開發(fā)的Resmetirom，大概率將成為全球首 款獲FDA批準(zhǔn)上市的NASH藥物，治療伴有肝纖維化NASH成人患者的上市申請，已獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，預(yù)計于2024年3月14日前完成NDA審查。

       NASH治療藥物之所以稀缺，除NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜外，還在于FDA嚴(yán)格的臨床終點認(rèn)定：需要肝穿刺的病理學(xué)評價，影像學(xué)評價、血清學(xué)評價均不能作為上市審批的主要終點。

       若要取得病理學(xué)驗證的成功，藥企需要證明患者用藥后至少滿足以下一條標(biāo)準(zhǔn)：1）患者病理學(xué)評分（NAS）改善且肝纖維化無進(jìn)展；2）患者肝纖維化改善且NAS評分無惡化。

       Resmetirom能獲得FDA授予優(yōu)先審評資格，正是基于亮眼的臨床數(shù)據(jù)：采用金標(biāo)準(zhǔn)肝穿刺驗證，給藥52周，Resmetirom達(dá)到了NASH緩解和纖維化改善兩個組織學(xué)主要終點。

       根據(jù)III期試驗MAESTRO-NASH結(jié)果顯示：1）與安慰劑組相比（10%），在接受80mg和100mg Resmetirom治療52周的患者中，分別有26%和30%的患者實現(xiàn)NASH癥狀緩解；2）與安慰劑組相比（14%），在接受80mg和100mg Resmetirom治療52周的患者中，分別有24%和26%的患者實現(xiàn)至少一個階段的纖維化改善，且NAS評分無惡化。

       隨著這一利好消息的公布，Madrigal當(dāng)天股價大幅暴漲268%，收盤價從上一個交易日的63.8美元飆升至234.83美元。

       無獨有偶，前不久Sagimet宣布FAS抑制劑Denifanstat治療NASH的IIb期研究取得積極結(jié)果后，股價也大幅暴漲170%。

       在IIb期臨床FASCINATE-2試驗中，Denifanstat（地尼法司他）兩大主要終點均達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的改善，且與Resmetirom、89 Bio的Pegozafermin非頭對頭相比，對于NASH以及肝纖維化有更強勁的療效，具有BIC的潛力。

       2019年，歌禮制藥向Sagimet引進(jìn)了Denifanstat（歌禮代號ASC40）大中華區(qū)的權(quán)益。在Denifanstat取得積極臨床數(shù)據(jù)后，歌禮制藥股價也隨之上漲。NASH領(lǐng)域的火熱程度可見一斑。

       02

       NASH藥物迎來爆發(fā)期

       NASH賽道的火熱，不僅在于管線數(shù)量眾多，更體現(xiàn)在研發(fā)質(zhì)量上。

       隨著越來越多NASH治療藥物公布積極臨床數(shù)據(jù)，一些靶向藥物的成藥性逐漸得到驗證，同時也大大刺激了后來者們的研發(fā)熱情。

       當(dāng)下針對NASH的熱門靶點，包括THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等。其中，除THR-β抑制劑Resmetirom上市待批外，還有多種藥物處于臨床后期階段，包括Akero的FGF21類似物Efruxifermin、Inventiva/中國生物制藥的PPAR激動劑lanifibranor、諾和諾德的司美格魯肽。

       以THR-β激動劑為例，Viking于2023年5月宣布VK2809治療NASH的IIb期Voyage研究達(dá)到主要終點（評估第12周患者肝臟脂肪含量的變化）——VK2809組肝臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達(dá)84.9%，次要終點為第52周肝活檢的組織學(xué)情況和肝纖維化無惡化的患者比例，預(yù)計2024年上半年讀出肝穿數(shù)據(jù)。

       FGF21類似物方面，Akero開發(fā)的Efruxifermin進(jìn)度領(lǐng)先，已于2023年12月率先啟動Ⅲ期試驗，預(yù)計2026年4月可完成主要研究；89Bio的Pegozafermin緊隨其后，已公布積極臨床IIb期數(shù)據(jù)，預(yù)計2024年啟動Ⅲ期研究。

       根據(jù)IIb期研究顯示，Efruxifermin的兩個劑量組藥物均達(dá)到了改善肝臟纖維化的主要終點和多個次要終點，且肝穿刺數(shù)據(jù)亮眼。在剔除安慰劑組效應(yīng)后，Efruxifermin在上述兩個終點均展現(xiàn)出同類最 佳療效。

       PPAR激動劑也頗有看頭，進(jìn)度最快的是中國生物制藥子公司正大天晴向Inventiva引進(jìn)的Lanifibranor。

       Lanifibranor是一種口服泛PPAR激動劑，能夠靶向所有三種PPAR亞型，此前在IIb期NATIVE試驗中顯示出良好的安全性和耐受性，顯著降低了肥胖且經(jīng)活檢證實為NASH患者的SAF-A（脂肪變性、活動性、纖維化的活動度）評分，且達(dá)到了多個次要終點。

       此前，Inventiva啟動了Lanifibranor治療NASH的III期NATiV3研究，預(yù)計2025年9月完成，如果順利取得積極臨床數(shù)據(jù)，或?qū)⒂?026年上半年向FDA申請加速批準(zhǔn)。

       除糖尿病、減重適應(yīng)癥外，GLP-1類藥物也大舉進(jìn)軍NASH領(lǐng)域。其中，諾和諾德司美格魯肽已開展III期研究，預(yù)計2028年可揭曉結(jié)果；禮來替爾泊肽已處于II期臨床，預(yù)計2024年上半年完成主要研究。

       綜上可見，許多處于臨床后期階段的NASH藥物基本在2024年讀出重要數(shù)據(jù)，或在未來幾年完成關(guān)鍵III期研究。這意味著，NASH藥物即將迎來爆發(fā)期。

       03

       國產(chǎn)藥企的機(jī)遇

       在這場屬于NASH藥物的盛宴中，國產(chǎn)藥企也緊緊抓住機(jī)遇，包括中國生物制藥、歌禮制藥、海思科、眾生藥業(yè)，以及“賣水人”福瑞股份等。

       中國生物制藥主要采取引進(jìn)策略，除Lanifibranor外，還向安源醫(yī)藥引進(jìn)了治療NASH和Ⅱ型糖尿病的新型生物藥AP025和AP026。其中，F(xiàn)GF21類似物AP025，與Akero開發(fā)的Efruxifermin靶點相同，正在開展II期臨床，AP026是一款FGF21R/GLP-1R雙靶點抗體類融合蛋白。

       Lanifibranor進(jìn)度最快，中國生物制藥加入了NATiV3全球III期臨床研究并在中國入組患者，預(yù)計2026年上半年在中國遞交NDA。根據(jù)IIb期24周隨訪數(shù)據(jù)顯示，Lanifibranor非頭對頭對比其他口服藥（Ocaliva、Resmetirom）具有療效優(yōu)勢、對比注射類藥物（Efruxifermin、Pegozafermin、Semaglutide）療效可比并具有給藥便捷的優(yōu)勢。

       另外，根據(jù)Inventiva演示材料，III期臨床試驗計劃入組950例無纖維化及纖維化F2-F3期的NASH患者，以NASH改善和纖維化改善為主要臨床終點隨訪72周尋求附條件審批，且試驗期間僅需要2次肝穿刺，相較其他NASH治療藥物3次活檢具有一定入組優(yōu)勢。

       歌禮制藥布局了ASC40、ASC41，以及THRβ/FXR雙靶點固定劑量復(fù)方制劑ASC43F。其中，ASC40（Denifanstat，地尼法司他）引進(jìn)自Sagimet，后者已于1月22日宣布治療肝穿活檢F2/3期NASH的IIb期臨床取得積極頂線結(jié)果。

       ASC41同Resmetirom、VK2809一樣，都屬于THR-β激動劑，歌禮制藥于1月2日發(fā)布公告稱，ASC41片治療經(jīng)肝穿活檢證實的NASH患者52周Ⅱ期臨床試驗取得積極期中結(jié)果，患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達(dá)68.2%。期待報告這項研究第52周肝穿活檢組織學(xué)評估結(jié)果。

       海思科研發(fā)的HSK31679也屬于THR-β激動劑，已于2023年3月獲NMPA批準(zhǔn)開展Ⅱ期臨床試驗，針對治療高膽固醇血癥合并非酒精性脂肪性肝病患者。

       值得一提的是，在NASH領(lǐng)域無比火熱的當(dāng)下，肝穿病理組織活檢這個NASH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)市場價值被不斷釋放。這也讓福瑞股份“賣水人”的邏輯不斷加強。

       此前，福瑞股份收購了全球領(lǐng)先的專注無創(chuàng)慢性肝病的診斷儀器的供應(yīng)商——Echosens，后者擁有按次收費模式的肝病無創(chuàng)檢測設(shè)備FibroScan。

       FibroScan可用于定量檢測肝臟纖維化和脂肪變性，是全球公認(rèn)的肝纖維化和肝臟變性評估的參考標(biāo)準(zhǔn)，也是第一個經(jīng)過臨床驗證的用于肝臟硬度定量測量的設(shè)備，已獲得歐盟CE、美國FDA和中國NMPA等認(rèn)證，有望成為下一代無創(chuàng)NASH檢測的金標(biāo)準(zhǔn)、作為肝活檢的有效替代。

       截至2022年末，福瑞股份已與輝瑞、諾和諾德、吉利德等巨頭合作，也牽手了Madrigal、Akero等頭部NASH研發(fā)公司，未來隨著NASH治療藥物的上市，有望拉動FibroScan的銷售，相關(guān)檢測和篩查的需求也有望快速釋放。

       結(jié)語：隨著越來越多NASH治療藥物公布積極臨床數(shù)據(jù)，全球進(jìn)入了NASH治療藥物市場規(guī)模放大的加速時期。