連續(xù)制造作為前沿的生產(chǎn)理念，其核心在于實現(xiàn)上道工序即時向下轉移的中間品生產(chǎn)方式，形成高效流暢的流水作業(yè)。近期，上海藥監(jiān)局發(fā)布了一系列舉措，旨在推進藥品連續(xù)制造技術的產(chǎn)業(yè)化應用試點，并積極開展相關調(diào)研工作。此舉標志著上海藥監(jiān)局正積極擁抱創(chuàng)新，成立專門的連續(xù)制造課題研究組，深入探索這一新型管理模式。本文旨在梳理連續(xù)制造生產(chǎn)中的若干關鍵問題，并期待與各位同仁共同探討，共享知識，個人觀點，不足之處，請?zhí)岢瞿囊庖姟?/p>
一、上海藥監(jiān)局積極推進藥品連續(xù)制造先進技術試點，引領制藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展
連續(xù)制造作為新興生產(chǎn)工藝，在國內(nèi)尚處于探索階段，相關經(jīng)驗尚顯不足，基礎相對薄弱。盡管如此，國家藥監(jiān)局已于2023年12月12日發(fā)布《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導文件，為行業(yè)發(fā)展提供了重要指引。近期，上海藥品相關部門也積極發(fā)布了一系列與連續(xù)制造相關的政策，以推動這一創(chuàng)新生產(chǎn)方式的實踐與應用，筆者梳理了上海藥品相關部門發(fā)布的連續(xù)制造相關的政策，如下：
(1) 2022年6月，上海藥品審評核查中心編寫《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》
《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》是一本由上海藥監(jiān)局上海藥品審評核查中心的李香玉、王沖等老師主編的專業(yè)著作，該書于2022年6月由復旦大學出版社正式出版。值得一提的是，該書的第九章專門探討了新技術在單抗制品中的應用情況，其中重點介紹了連續(xù)制造等前沿技術。這一章節(jié)不僅概述了連續(xù)制造技術的原理和特點，還結合具體案例分析了其在單抗制品生產(chǎn)中的實際應用效果。這對于推動連續(xù)制造技術在制藥行業(yè)的普及和應用具有重要意義。
(2) 2023年2月，上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會組織編寫《生物制品連續(xù)制造指南》
2023年2月2日，上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會正式發(fā)布了關于征求團體標準《生物制品連續(xù)制造指南》意見的通知。該指南旨在為應用連續(xù)制造技術的重組蛋白類細胞培養(yǎng)工藝的生物制品生產(chǎn)提供明確的指導。指南的適用范圍廣泛，涵蓋了上下游全連續(xù)、上游連續(xù)下游連續(xù)捕獲分循環(huán)純化以及上游連續(xù)下游批次純化等多種工藝形式。此外，對于采用其他相關工藝技術，如灌流與補料批次培養(yǎng)結合的工藝，該指南也提供了有價值的參考依據(jù)。這一標準的制定與征求意見，將有力推動生物制品連續(xù)制造技術的規(guī)范化應用與發(fā)展，提升制藥行業(yè)的整體水平和競爭力。
(3) 2024年3月12日，《關于對標改革持續(xù)打造藥品監(jiān)管領域一流營商環(huán)境的若干措施》
2024年3月12日，上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布“關于印發(fā)《關于對標改革持續(xù)打造藥品監(jiān)管領域一流營商環(huán)境的若干措施》的通知（滬藥監(jiān)法〔2024〕66號）”，此次改革措施旨在通過深化對標國際一流標準，優(yōu)化政策供給和創(chuàng)新服務能級，打造更加公平、透明、高效的藥品監(jiān)管環(huán)境。具體而言，相關部門將加強對創(chuàng)新醫(yī)療器械的注冊指導，建立重點企業(yè)服務包機制，提升以創(chuàng)新藥械上市為導向的臨床試驗支撐能力，以全面提升藥品監(jiān)管的效能和質(zhì)量。推進藥品連續(xù)制造先進技術的產(chǎn)業(yè)化應用試點。為進一步提升藥品制造水平，上海藥監(jiān)局正積極推進藥品連續(xù)制造先進技術的產(chǎn)業(yè)化應用試點。加強了對藥品連續(xù)制造技術的監(jiān)管研究，確保技術的安全、有效和可控。在國家藥監(jiān)局的指導下，精心選定試點企業(yè)，并協(xié)助指導其開展相關品種的注冊申報工作，確保試點工作的順利進行。在推進試點工作的過程中，注重做好監(jiān)管端風險控制，確保試點過程中的安全性和合規(guī)性。積極推動先進技術的落地推廣，鼓勵更多企業(yè)采用連續(xù)制造技術，提升整個行業(yè)的制造水平和競爭力。
(4) 2024年3月21日，上海藥監(jiān)局《關于連續(xù)制造的調(diào)查問卷》
2024年3月21日，上海藥監(jiān)局針對生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)放了《關于連續(xù)制造的調(diào)查問卷》。此舉旨在深入了解本市藥品連續(xù)制造生產(chǎn)的總體需求狀況。據(jù)悉，上海藥監(jiān)局已成立連續(xù)制造課題研究組，正積極探索藥品連續(xù)制造生產(chǎn)的可行性，以滿足上海市“五個中心”建設的要求。經(jīng)過前期調(diào)研，上海藥監(jiān)局發(fā)現(xiàn)本市已有部分企業(yè)表達出對藥品連續(xù)制造生產(chǎn)的需求。為了更全面地掌握市場需求，上海藥監(jiān)局決定在制藥企業(yè)內(nèi)開展相關調(diào)查。請各企業(yè)認真研究問卷內(nèi)容，根據(jù)實際情況，于3月25日前完成填寫，共同為推進藥品連續(xù)制造生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化應用貢獻力量。
二、連續(xù)制造的主要優(yōu)勢在哪些方面？
(1) 優(yōu)化資源配置——降低生產(chǎn)污染，減少廠房空間及建設時間
在制藥產(chǎn)業(yè)，連續(xù)制造工藝正成為一項革命性的生產(chǎn)技術，它通過精簡的流程和高效的資源配置，顯著減少了對大型硬件設施的依賴，從而在滿足產(chǎn)能需求的同時節(jié)約了廠房空間。這種工藝不僅降低了對物理基礎設施的要求，還加速了生產(chǎn)設施的構建過程。與傳統(tǒng)的廠房建設時間相比，連續(xù)生物工藝使得未來的廠房建設時間大幅縮短至僅18個月，相較于目前平均需時5年的廠房建設周期，這是一個顯著的進步。如此大幅度的時間縮減直接加快了產(chǎn)品的上市步伐，為企業(yè)帶來了競爭優(yōu)勢，使其能夠更迅速地響應市場需求，提高市場占有率，并最終增強企業(yè)的盈利能力。
(2) 提高生產(chǎn)效率——減少獨立操作單元的周轉及多批次間隔時間
連續(xù)生產(chǎn)工藝正成為提升制藥生產(chǎn)效率的關鍵驅(qū)動力。通過高度模塊化的流程設計，該工藝有效降低了生產(chǎn)中獨立操作單元間的轉換時間，實現(xiàn)了更流暢的生產(chǎn)周期，推動制藥行業(yè)向自動化、信息化和智能化高質(zhì)量發(fā)展。由于集成度高，自動化水平也相應提高，這不僅減輕了對人工操作的依賴，還大幅降低了人為錯誤的可能性。同時，實時質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)確保了數(shù)據(jù)的透明度和生產(chǎn)過程的可靠性。此外，連續(xù)生產(chǎn)工藝所需的設備規(guī)模和占地面積更小，進一步壓縮了對物理空間的需求。這些因素共同作用，不僅顯著提升了生產(chǎn)效率，還大幅度降低了整體生產(chǎn)成本，為制藥企業(yè)帶來了可觀的經(jīng)濟效益。
(3) 提升藥品質(zhì)量——降低工藝風險，提升單位產(chǎn)率
連續(xù)生產(chǎn)工藝正在革新制藥領域，特別是在提高藥品質(zhì)量方面。與批次生產(chǎn)相比，連續(xù)生產(chǎn)減少了工藝步驟中的啟停環(huán)節(jié)，降低了由這些環(huán)節(jié)引入的復雜性和不確定性，進而減少了工藝風險，并確保了產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。這種工藝還緊密遵循“質(zhì)量源于設計”（QbD）的原則，強調(diào)在設計階段就考慮產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量，提升了工藝的靈活性和可控性；如灌流培養(yǎng)過程中使用的細胞截流系統(tǒng)可使細胞或酶保留在反應器內(nèi)，維持較高的細胞密度，從而較大限度地提高了產(chǎn)品的產(chǎn)量。灌流培養(yǎng)的500L生物反應器連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)能高于流加培養(yǎng)的2000 L生物反應器生產(chǎn)產(chǎn)能。
參考來源：
[1] 國家藥監(jiān)局官網(wǎng)、上海藥監(jiān)局官網(wǎng)、人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐等文獻。
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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