因?yàn)榇饲癇TK抑制劑自進(jìn)軍多種自身免疫疾病領(lǐng)域以來(lái)，多次翻車(chē)，治療潛力遭到廣泛質(zhì)疑。尤其是自2022年以來(lái)，多款BTK抑制劑因?yàn)槌霈F(xiàn)肝損傷事件而遭到了FDA部分臨床擱置，BTK抑制劑治療自身免疫病是否可行的疑云再次加深。
在賽諾菲此之前，驗(yàn)證BTK抑制劑治療自身免疫病有效性的只有諾華獨(dú)一家。
今年2月，賽諾菲的BTK抑制劑Rilzabrutinib中重度慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）公布其Ⅱ期臨床研究RILECSU積極數(shù)據(jù)后，昨日再次報(bào)告好消息。
Rilzabrutinib治療持續(xù)性或慢性免疫性血小板減少癥（ITP）III期臨床LUNA 3達(dá)到了主要終點(diǎn)，Rilzabrutinib組產(chǎn)生持久血小板應(yīng)答的患者比例顯著高于安慰劑組，具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，該臨床也達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)。Rilzabrutinib安全性與既往研究一致。
賽諾菲計(jì)劃在今年下半年提交Rilzabrutinib的上市申請(qǐng)。如果獲得批準(zhǔn)，Rilzabrutinib將是首 款獲批該適應(yīng)癥的BTK抑制劑。
買(mǎi)來(lái)三款BTK抑制劑
Rilzabrutinib是Principia開(kāi)發(fā)的一種口服、可逆、共價(jià)BTK抑制劑。2020年8月，賽諾菲以36.8億美元收購(gòu)Principia Biopharma，囊獲Rilzabrutinib在內(nèi)的3款在研BTK抑制劑。然而這筆收購(gòu)被認(rèn)為是賽諾菲最大的敗筆之一，這三款BTK抑制劑經(jīng)歷了不同程度的挫折。
Rilzabrutinib最早重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的是中重度天胞瘡（一種罕見(jiàn)自身免疫性皮膚?。┻m應(yīng)癥，然而在2021年9月遭遇了一次重大臨床失敗，Ⅲ期試驗(yàn)PEGASUS試驗(yàn)宣告失敗，主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)皆未達(dá)到。Rilzabrutinib組實(shí)現(xiàn)癥狀持久且完全緩解的患者比例與安慰劑組無(wú)顯著差異，這也是全球首 個(gè)在天胞瘡患者中開(kāi)展BTK抑制劑對(duì)比安慰劑的Ⅲ期試驗(yàn)。賽諾菲曾計(jì)劃，在取得PEGASUS積極數(shù)據(jù)后，便在次年提交Rilzabrutinib的上市申請(qǐng)。
此外，Rilzabrutinib在特應(yīng)性皮炎上也遭遇了挫敗，賽諾菲在2023的Q3財(cái)報(bào)中報(bào)告，Rilzabrutinib治療特應(yīng)性皮炎II期臨床未達(dá)到主要終點(diǎn)（第16周EASI評(píng)分變化百分比）。
另外兩款BTK抑制劑tolebrutinib和atuzabrutinib也經(jīng)歷了不同程度的挫折，沒(méi)有臨床好消息傳來(lái)。
2022年6月，F(xiàn)DA暫停了Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無(wú)力的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，因?yàn)槌霈F(xiàn)了多例Tolebrutinib引發(fā)的肝損傷病例。隨即在2022年財(cái)報(bào)中，賽諾菲宣布停止Tolebrutinib用于重癥肌無(wú)力的III期臨床研究，今年2月宣布放棄對(duì)該適應(yīng)癥的所有臨床開(kāi)發(fā)工作。
雖然在多發(fā)性硬化癥上賽諾菲仍然堅(jiān)持了繼續(xù)，但是肝損傷事件尚未得到解決，且FDA對(duì)這類(lèi)不良事件也保持了高度警惕，Tolebrutinib想要在這個(gè)適應(yīng)癥上想要順利開(kāi)發(fā)、自證安全有效，必不容易。
至于Atuzabrutinib，賽諾菲在今年Q1財(cái)報(bào)報(bào)告會(huì)上中直接宣布了放棄。
目前唯一還有可能獲得監(jiān)管認(rèn)可，進(jìn)入市場(chǎng)的就只剩Rilzabrutinib了。
與諾華誰(shuí)更快？
除了賽諾菲之外，另一款自免BTK抑制劑也報(bào)告了上市計(jì)劃。
諾華的BTK抑制劑Remibrutinib首 個(gè)在自免Ⅲ期臨床中成功的BTK抑制劑。去年8月，Remibrutinib治療CSU兩項(xiàng)Ⅲ期臨床REMIX-1、REMIX-2宣告成功。治療的第2周，Remibrutinib便達(dá)到了良好的癥狀控制水平（UAS7≤6），并持續(xù)到第12周。安全性良好，Remibrutinib組和安慰劑組的肝功能檢查結(jié)果無(wú)顯著差異。
諾華在2023年全年業(yè)績(jī)報(bào)中，已經(jīng)透露了今年提交自免適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)計(jì)劃。Remibrutinib的申報(bào)列為公司今年的關(guān)鍵里程碑之一，并調(diào)整了峰值預(yù)期，從20億+上調(diào)到了30億+美元。如果能順利獲批，Remibrutinib有望成為近十年來(lái)首 個(gè)治療CSU的新藥。
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