2012年7月，美國(guó)FDA繼快速通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)之后，首創(chuàng)了“突破性療法”的審評(píng)工作程序，旨在加快針對(duì)嚴(yán)重或危及生命的疾病的藥物開(kāi)發(fā)和審查，在創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)中含金量很高。

       2020年7月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）效仿FDA，中國(guó)版的“突破性療法”正式問(wèn)世。

       據(jù)CDE數(shù)據(jù)顯示，4年光景中，從南京傳奇生物“西達(dá)基奧侖賽”成為首款中國(guó)“突破性療法”，用于單藥治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，到現(xiàn)在已有242款藥品獲批“突破性療法”（受理號(hào)計(jì)）。

       并且從趨勢(shì)上看，納入突破性療法的產(chǎn)品數(shù)量逐年增加，2023年共計(jì)69個(gè)受理號(hào)被納入，而以目前2024年獲批的數(shù)量，或有希望超越去年，再創(chuàng)新高。

       2024年納入“突破性療法”的新藥

       數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       突破性療法的“含金量”

       據(jù)“突破性療法”制度建立之初的工作程序內(nèi)容顯示，有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等，可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)展前申請(qǐng)適用突破性治療藥物程序。原則上獲得了“突破性療法”稱(chēng)謂的藥品一方面能獲得審批流程上更為密切的指導(dǎo)，也可以讓政府與企業(yè)間的溝通更為緊密，更利于市場(chǎng)亟待需要的藥物快速上市。

       據(jù)歷年藥品審評(píng)報(bào)告中數(shù)據(jù)顯示，能夠有資格申請(qǐng)突破性療法的品種已是少數(shù)，而能夠獲批納入突破性療法的品種更是鳳毛麟角。

       2021年需技術(shù)審評(píng)的9231件注冊(cè)申請(qǐng)中，共有263個(gè)突破性治療藥物程序申請(qǐng)，卻僅有53個(gè)被納入了突破性治療品種，占比分別為2.85%與0.57%；

       2022年需技術(shù)審評(píng)的9301件注冊(cè)申請(qǐng)中，共有200個(gè)突破性治療藥物程序申請(qǐng)，納入了突破性治療品種信息僅56個(gè)，占比分別為2.15%與0.6%；

       2023年需技術(shù)審評(píng)的13144件注冊(cè)申請(qǐng)中，共收到286個(gè)突破性治療藥物程序申請(qǐng)，僅有70個(gè)被納入了突破性治療品種，占比分別為2.1%與0.53%；

       雖說(shuō)，獲批突破性療法并不等同于獲批上市，僅僅只是臨床有效性、安全性等數(shù)據(jù)上有希望超越“前浪”，從歷史數(shù)量上來(lái)看，接近300余款突破性療法（FDA+CDE）中，能成功上市也只是少數(shù)，但這也都妨礙突破性療法在如今的新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)中的重要地位，仍是目前含金量最高的稱(chēng)謂。

       資本寒冬下

       2024年“突破性療法”熱度不減

       過(guò)去兩年，對(duì)于創(chuàng)新藥而言，是投融資與新藥研發(fā)熱度驟降的時(shí)期，彼時(shí)異?；鸨馁惖酪菜坪踝兊瞄T(mén)可羅雀，越來(lái)越多投資機(jī)構(gòu)不再將目光集中于明星團(tuán)隊(duì)、新藥故事上，而是選擇關(guān)注更優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)、更差異化的臨床靶點(diǎn)，簡(jiǎn)單來(lái)講就是“更確定性”的療法。

       很明顯，CDE認(rèn)定的“突破性療法”就是最大“確定性”數(shù)據(jù)庫(kù)，也是探尋有價(jià)值新藥項(xiàng)目的最高切入點(diǎn)。

       截止目前，2024年內(nèi)CDE共計(jì)將39件（34個(gè)品種）納入了突破性療法，比之去年同期（32件）略有提升，年度突破性療法數(shù)量有望突破70件。

       而從藥品類(lèi)型上看，在納入CDE突破性療法的這34款藥物中，其基本涵蓋了當(dāng)下較為熱門(mén)的創(chuàng)新療法，如ADC、CAR-T、雙抗、基因療法等。而在數(shù)量上，小分子抑制劑數(shù)量最多，共有13款藥物，占比38.23%；其次是ADC，共計(jì)9款藥物，占比26.47%；之后是單抗療法共計(jì)7款藥物，占比20.58%；最后是siRNA、car-t、基因療法等則占比較少（如下圖）。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       并且，統(tǒng)計(jì)2021年至今CDE“突破性療法”中的ADC項(xiàng)目數(shù)，逐年上升的趨勢(shì)之下，2024年的ADC項(xiàng)目數(shù)已超過(guò)了去年全年ADC項(xiàng)目數(shù)，預(yù)計(jì)2024年將成為ADC領(lǐng)域蓬勃發(fā)展的一年（如下圖）。

              數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       從藥品相應(yīng)的適應(yīng)癥上來(lái)看，2024年獲批突破性療法的藥品中，抗腫瘤藥物的數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)依舊明顯，共計(jì)26項(xiàng)目，占比74%，是毫無(wú)疑問(wèn)的熱門(mén)賽道，而從更細(xì)節(jié)角度看，突破性療法中的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥集中度最高，共有6項(xiàng)，占比17.14%；其次是結(jié)直腸癌、乳腺癌等重點(diǎn)領(lǐng)域（如下圖）。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       而在適應(yīng)癥最集中的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，則又是中美突破性療法競(jìng)爭(zhēng)最激烈的領(lǐng)域，跨國(guó)MNC里的拜耳、阿斯利康與艾伯維與國(guó)內(nèi)biotech基石藥業(yè)、艾力斯雙方角力，其中酪氨酸激酶抑制劑是最主要戰(zhàn)場(chǎng)，除艾伯維外，其余藥企的藥物類(lèi)型均為此。

       只不過(guò)，細(xì)分領(lǐng)域上，藥企間選擇了不同突變類(lèi)型來(lái)形成差異化競(jìng)爭(zhēng)，如艾力斯甲磺酸伏美替尼突破性療法適應(yīng)癥是針對(duì)EGFR-20外顯子插入突變的NSCLC，而阿斯利康的甲磺酸奧希替尼則是(EGFR)外顯子19缺失(Ex19del)或外顯子21(L858R)置換突變NSCLC。

       從藥企分布上來(lái)看，2024年突破性療法的獲批主體與幾年有了較大的變化，MNC不再是絕對(duì)的主力，反而是越來(lái)越多國(guó)內(nèi)biotech企業(yè)上榜，以受理號(hào)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，恒瑞醫(yī)藥共有4款新藥的5個(gè)適應(yīng)癥獲批突破性療法，成最大贏家；其次信達(dá)生物的伊匹木單抗、信迪利單抗與IBI-343以3款藥品上榜緊隨其后；剩下的騰盛博藥、益方生物、百利藥業(yè)、科倫博泰、荃信生物等是十?dāng)?shù)家biotech也有產(chǎn)品獲批。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       從目前情況來(lái)看，我國(guó)“突破性療法”的獲批主體已被biotech嚴(yán)格占據(jù)，越來(lái)越多名不禁傳的創(chuàng)新企業(yè)用實(shí)力證明了自身，聯(lián)想到近段時(shí)間以來(lái)的資本寒冬，或許中國(guó)創(chuàng)新藥事業(yè)并非想象中那么貧乏，仍有不少數(shù)據(jù)優(yōu)益創(chuàng)新藥與實(shí)力強(qiáng)勁的創(chuàng)新藥企值得關(guān)注。

       恒瑞醫(yī)藥

       2024年里，恒瑞醫(yī)藥共有4款藥品獲批“突破性療法”，分別是SHR-A1811、SHRA-1921、氟唑帕利與甲磺酸阿帕替尼，前兩者是恒瑞醫(yī)藥的兩款重磅ADC產(chǎn)品，后兩者則是恒瑞最新的兩款小分子抗癌抑制劑。

       而ADC作為恒瑞醫(yī)藥近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域最為重要的布局，基于其超過(guò)10年的ADC研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，恒瑞醫(yī)藥打造了模塊化HRMAP技術(shù)平臺(tái)，可快速開(kāi)發(fā)各種差異化的ADC產(chǎn)品。截止目前，其管線(xiàn)中已有超過(guò)8個(gè)的臨床階段ADC產(chǎn)品。

       SHR-A1811作為恒瑞醫(yī)藥最重要且進(jìn)展最快的ADC管線(xiàn)，是一款直接對(duì)標(biāo)于第一三共T-DXd（DS-8201）的HER2ADC新藥，目前其已推進(jìn)至3期臨床，先后6次被CDE納入突破性治療品種，分別用于治療：HER2陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌、HER2陽(yáng)性結(jié)直腸癌、HER2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、HER2陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌。

       而之所以如此殊榮，得益于其新型載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SHR9265，擁有更強(qiáng)的滲透性的同時(shí)，還能提高ADC的旁觀(guān)者殺傷效應(yīng)，并且連接處還引進(jìn)了一個(gè)手性環(huán)丙基，適當(dāng)提高其穩(wěn)定性，降低荷載藥物的外周血釋放，理論上具有更好的療效與安全性參數(shù)。

       信達(dá)生物

       2024年，信達(dá)生物共有3款藥品獲批了“突破性療法”，分別是IBI-343、信迪利單抗與伊匹木單抗，除伊匹木單抗為生物類(lèi)似藥，前兩者均為創(chuàng)新藥產(chǎn)品，分別是ADC與單抗產(chǎn)品。

       與恒瑞醫(yī)藥類(lèi)似，信達(dá)生物同樣將ADC作為其新藥研發(fā)中最主要方向之一，截止目前信達(dá)生物共有6款A(yù)DC產(chǎn)品進(jìn)入了臨床階段，IBI-343就是其中進(jìn)展最快的ADC管線(xiàn)，目前已至臨床Ⅲ期階段，也是全球首款率先啟動(dòng)Ⅲ期臨床的CLDN-18.2ADC。

       IBI-343使用了TOPO1ipayload采取定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)位點(diǎn)特異性將乙二醇與Exatecan偶聯(lián)，平均藥抗比（DAR）為3.6，同時(shí)通過(guò)FcSilence突變可以減少非特異性攝取，具備旁觀(guān)者效應(yīng)。6月13日，IBI343成功獲得美國(guó)FDA授予快速通道資格，用于治療CLDN18.2陽(yáng)性的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌。

       除上述之外，2024年獲批“突破性療法”的產(chǎn)品還有很多重點(diǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品，如正大天晴與益方生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的D-1553、基石藥業(yè)的洛拉替尼、榮昌生物的維迪西妥單抗、騰盛博藥的VIR-3434、百利藥業(yè)的BL-B01D1等等，而在ADC領(lǐng)域之外，也有更多如基因療法、小核酸療法、car-t療法等領(lǐng)域值得被重點(diǎn)關(guān)注。

       結(jié)語(yǔ)與展望

       總結(jié)而言，能夠獲批CDE突破性治療認(rèn)定的創(chuàng)新藥項(xiàng)目，顯而易見(jiàn)的在項(xiàng)目質(zhì)量，尤其是臨床數(shù)據(jù)方面確有優(yōu)勢(shì)，很大程度上也確實(shí)能影響后續(xù)獲批上市、對(duì)外授權(quán)許可交易等商業(yè)化預(yù)期。以過(guò)去FDA的突破性療法歷史，大約可平均縮短2.5年的上市周期，是創(chuàng)新藥企爭(zhēng)相追求的必然目標(biāo)。

       但是，優(yōu)厚的資源傾斜、越來(lái)越多創(chuàng)新藥企的集中申請(qǐng)之下，也意味著CDE對(duì)突破性治療藥物的篩選或許也將更加嚴(yán)格，更新技術(shù)之下，必定要求更真實(shí)的“突破”意義。

       參考資料：

       創(chuàng)新藥研發(fā)加速器，“突破性療法認(rèn)定”含金量有多高？2020-12-01

       盤(pán)點(diǎn)2020年23個(gè)突破性療法，創(chuàng)新藥企最多，傳統(tǒng)藥企僅恒瑞！2021-01-07

       專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)|來(lái)了！CDE“突破性療法”審批深度剖析，科志康，2021-10-28等