卵巢癌號稱女性的“沉默殺手”，在女性惡性腫瘤中病死率居首位。盡管近年來隨著新型分子靶向藥物和免疫治療的發(fā)展為諸多惡性腫瘤如肺癌、肝癌和淋巴瘤等帶來了希望，但晚期卵巢癌5年生存率仍長期徘徊在30%。目前，晚期不可切的新診斷卵巢癌標準治療方案仍然是含鉑新輔助化療加手術。然而以鉑類為主的新輔助化療存在早期治療響應較高，但后期易耐藥的問題，最終并未改善患者預后。
2024年7月5日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院馬丁院士、高慶蕾教授、方勇教授團隊及美國德克薩斯大學M.D. Anderson癌癥中心梁晗教授團隊合作，在國際頂尖期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Neoadjuvant PARPi or Chemotherapy in Ovarian Cancer Informs Targeting Effector Treg Cells for Homologous-Recombination-Deficient Tumors 的研究論文。
作為婦科腫瘤領域的首篇頂刊論文，該研究首次基于前瞻性臨床試驗的多組學數(shù)據(jù)揭示了同源重組修復缺陷（HRD）和同源重組修復完整（HRP）卵巢癌的腫瘤微環(huán)境差異，闡明了PARP抑制劑（niraparib，尼拉帕利）及化療如何重塑腫瘤微環(huán)境，并為HRD卵巢癌這樣一類對PD1/PD-L1療效欠佳的“冷腫瘤”提供了免疫治療新靶點和聯(lián)合用藥方案。
該研究發(fā)現(xiàn)，相較于HRP卵巢癌，HRD卵巢癌組織中干擾素（IFN）相關通路異常富集使免疫微環(huán)境更加活化，但受免疫抑制性效應調(diào)節(jié)性T細胞（eTreg）負性調(diào)控而形成“冷腫瘤”。當HRD卵巢癌接受尼拉帕利治療或者化療后eTreg比例顯著降低，且這一變化與腫瘤負荷（CA125）下降密切相關。靶向清除eTreg能顯著增敏尼拉帕利對小鼠HRD腫瘤的遏制。這些發(fā)現(xiàn)將為HRD腫瘤提供新的免疫治療靶點，靶向HRD“冷腫瘤”實現(xiàn)由“冷”變“熱”提供有效免疫治療方案，也為增強PARP抑制劑療效，改善HRD腫瘤患者的預后帶來新的希望。
基因組的高度不穩(wěn)定是卵巢癌尤其是最難治的高級別漿液性卵巢癌的分子特征，常伴有BRCA1/2突變，導致HRD，但同時也為基于合成致死原理的PARP抑制劑治療帶來新的契機。
同濟醫(yī)院高慶蕾教授團隊開創(chuàng)性的發(fā)起了一項新輔助PARP抑制劑尼拉帕利口服單藥治療HRD晚期高級別漿液性卵巢癌的前瞻性、多中心、Ⅱ期臨床試驗（NANT, NCT04507841），探討尼拉帕利在新輔助階段的療效和安全性。該臨床試驗為全面深入解析HRD與HRP卵巢癌腫瘤微環(huán)境差異及PARP抑制劑治療如何重塑腫瘤微環(huán)境的研究奠定了堅實基礎。
研究基于NANT臨床試驗得天獨厚的優(yōu)勢，收集尼拉帕利單藥治療和含鉑化療前后配對的卵巢癌組織和血液標本，并通過臨床HRD檢測，單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，單細胞T淋巴細胞受體序列測序，組織和血樣T細胞受體序列測序并結(jié)合熒光多色免疫組化和多色流式探究發(fā)現(xiàn)：
1）HRD陽性卵巢癌的免疫微環(huán)境相對更活化，特別是增殖型和IFN反應性CD4/8+T淋巴細胞比例增高；
2）IFN反應性腫瘤細胞比例與eTreg比例正相關，其機制與腫瘤細胞中IFN-MHCⅡ通路相關；
3）HRD陽性腫瘤受eTreg負性調(diào)控，而尼拉帕利和鉑類藥物化療都能顯著逆轉(zhuǎn)該負性調(diào)控，導致腫瘤整體負荷下降（CA125水平降低）。
為探討聯(lián)合靶向eTreg能否增敏尼拉帕利治療，團隊構(gòu)建了多種小鼠HRD腫瘤模型進行驗證。CCR8是eTreg的特異性標志物之一。
研究團隊應用再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司提供的人源化CCR8單克隆抗體（ZL-1218）靶向清除eTreg。在CCR8人源化小鼠原位荷載基因編輯小鼠的HRD卵巢癌ID8模型中，靶向eTreg聯(lián)合尼拉帕利的抑瘤效應顯著優(yōu)于尼拉帕利單藥治療，且治療效應與eTreg比例下調(diào)相關，這一結(jié)論在小鼠HRD乳腺癌模型中同樣得到驗證。同時，CD25單克隆抗體清除Treg也能增強尼拉帕利的抑瘤效應。因此，該研究證實了聯(lián)合靶向eTreg治療與尼拉帕利的聯(lián)合抑瘤效應，為卵巢癌精準治療提供了新的靶向免治療方案。
PARP抑制劑全球應用于臨床已有十年，研究首次從臨床角度解析了PARP抑制劑如何重塑卵巢癌微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)了卵巢癌免疫治療的新靶點eTreg，為未來卵巢癌的精準治療和微環(huán)境研究開辟了新的方向。
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