Nature：貢紅日/饒子和/劉鳳江/高巖團隊揭示抗結核藥物貝達喹啉及其衍生物的作用機理

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來源：生物世界

2024-07-09

2024年7月3日，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587 的研究論文。研究闡釋了貝達喹啉（BDQ）及其衍生物TBAJ-587抑制結核分枝桿菌ATP合成酶的分子機理，同時揭示了它們與人源ATP合成酶間的交叉反應機制，對于開發(fā)新一代高選擇性的抗結核藥物具有重要指導意義。

結核病是由結核分枝桿菌引發(fā)的傳染性疾病，主要侵襲肺部，嚴重時可導致死亡，是全球關注的重大公共衛(wèi)生問題之一。貝達喹啉（Bedaquiline，BDQ）是一種靶向結核分枝桿菌ATP合成酶的抑制劑，可以高效地抑制結核分枝桿菌的生長，被世界衛(wèi)生組織列為耐利福平結核病和耐多藥結核病長程治療方案的首選藥物。

然而，研究發(fā)現BDQ由于與鉀離子通道蛋白hERG相互作用導致患者心臟發(fā)生心律失常的風險增加，而且對人源ATP合成酶也存在潛在的交叉抑制活性。因此，揭示結核分枝桿菌ATP合成酶的工作機制和BDQ的作用機理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子機制，對于開發(fā)新型結核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑具有重要意義。

2024年7月3日，南開大學生命科學學院貢紅日教授、饒子和院士聯合廣州國家實驗室劉鳳江副研究員、上海科技大學免疫化學研究所高巖副研究員，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587 的研究論文。

該研究闡釋了貝達喹啉（BDQ）及其衍生物TBAJ-587抑制結核分枝桿菌ATP合成酶的分子機理，同時揭示了它們與人源ATP合成酶間的交叉反應機制，對于開發(fā)新一代高選擇性的抗結核藥物具有重要指導意義。

Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587 研究論文

研究團隊首先利用“基因敲入-基因敲除-基因過表達”策略結合親和層析及凝膠過濾層析蛋白純化方法最終借助恥垢分枝桿菌獲得了均一穩(wěn)定有活性的結核分枝桿菌ATP合成酶蛋白樣品。隨后研究團隊摸索優(yōu)化冷凍樣品制備條件，借助單顆粒冷凍電鏡技術成功解析了BDQ結合狀態(tài)下的結核分枝桿菌ATP合成酶的高分辨率冷凍電鏡結構。

研究發(fā)現，BDQ主要通過喹啉基團（A基團）和二甲氨基基團（D基團）與結核分枝桿菌ATP合成酶強烈地相互作用并結合到跨膜區(qū)域的多個位點，阻止了ATP合成酶跨膜區(qū)域c環(huán)的旋轉，從而阻斷了質子的運輸，最終阻止了ATP的合成，達到“餓死”結核分枝桿菌的目的。

結核分枝桿菌ATP合成酶結合BDQ的冷凍電鏡結構

BDQ衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876，目前候選藥物均已進入臨床實驗。研究團隊解析了TBAJ-587結合狀態(tài)下的結核分枝桿菌ATP合成酶高分辨率冷凍電鏡結構。結構顯示，TBAJ-587與結核分枝桿菌ATP合成酶的結合模式和BDQ的結合模式相同。而且，TBAJ-587與BDQ都是主要通過A基團和D基團與結核分枝桿菌ATP合成酶發(fā)生相互作用。

結核分枝桿菌ATP合成酶結合TBAJ-587的冷凍電鏡結構

最后，研究人員分析發(fā)現BDQ和TBAJ-587均對人源ATP合成酶存在交叉反應。隨后研究人員成功地解析了人源ATP合成酶結合BDQ的冷凍電鏡結構。分析發(fā)現，基于BDQ中B基團和C基團再設計產生的TBAJ-587只是降低了與hERG蛋白相互作用引發(fā)心臟發(fā)生心律失常的風險，A基團再設計優(yōu)化才有可能降低與人源ATP合成酶的相互作用，進而規(guī)避臨床治療中帶來的潛在健康風險。