Cancer Cell：張澤民/武愛文團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞類型在免疫治療中的協(xié)同演化規(guī)律

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來(lái)源：生物世界

2024-07-10

研究動(dòng)態(tài)追蹤了結(jié)直腸癌患者在免疫治療下原位癌灶及外周系統(tǒng)的時(shí)空變化，通過系統(tǒng)性鑒定“細(xì)胞程序”揭示了腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞類型在免疫治療過程中的協(xié)同演化規(guī)律，進(jìn)一步解析了外周免疫系統(tǒng)對(duì)免疫治療療效的關(guān)鍵作用，建立了基線水平外周CD8+T細(xì)胞的激活狀態(tài)與患者療效的關(guān)聯(lián)，為理解免疫治療響應(yīng)差異提供了新的視角。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在癌癥治療領(lǐng)域取得了令人矚目的成果。其治療過程可激起以T細(xì)胞為核心代表的抗腫瘤反應(yīng)，這一過程還伴隨著腫瘤微環(huán)境（TME）的重塑和全身系統(tǒng)免疫的改變。

然而，在結(jié)直腸癌（CRC）中，這種治療手段只在部分患者中有效，且其作用的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不完全清楚。因此，深入理解腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞和分子的動(dòng)態(tài)變化是進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有治療策略的重要基礎(chǔ)。

2024年7月8日，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組聯(lián)合北大腫瘤醫(yī)院武愛文課題組，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in Colorectal Cancer 的研究論文。

該研究動(dòng)態(tài)追蹤了結(jié)直腸癌患者在免疫治療下原位癌灶及外周系統(tǒng)的時(shí)空變化，通過系統(tǒng)性鑒定“細(xì)胞程序”揭示了腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞類型在免疫治療過程中的協(xié)同演化規(guī)律，進(jìn)一步解析了外周免疫系統(tǒng)對(duì)免疫治療療效的關(guān)鍵作用，建立了基線水平外周CD8⁺T細(xì)胞的激活狀態(tài)與患者療效的關(guān)聯(lián)，為理解免疫治療響應(yīng)差異提供了新的視角。

Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in Colorectal Cancer 研究論文

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)22名接受新輔助PD-1阻斷治療的結(jié)直腸癌（CRC）患者進(jìn)行了持續(xù)追蹤，通過連續(xù)多點(diǎn)采樣，收集了共169例外周血、腫瘤和鄰近正常組織樣本，進(jìn)而利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）和單細(xì)胞TCR測(cè)序（scTCR-seq）技術(shù)，詳細(xì)刻畫了免疫治療下動(dòng)態(tài)的結(jié)直腸癌免疫圖譜（圖1）。

圖1：研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與技術(shù)框架

通過對(duì)治療過程中TME細(xì)胞的行為模式進(jìn)行分解，研究鑒定出TME中與免疫治療響應(yīng)程度密切相關(guān)的三個(gè)協(xié)同變化的細(xì)胞程序：三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)程序（TLS-like program）、腫瘤富集程序（Tumor-enriched program），以及組織重構(gòu)程序（Tissue-reconstruction program）（圖2）。伴隨治療過程，兩組響應(yīng)患者中皆顯示出三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)相關(guān)的信號(hào)增強(qiáng)。此外，完全響應(yīng)者中組織重構(gòu)程序信號(hào)增強(qiáng)，提示逐漸趨于正?；慕M織結(jié)構(gòu)。而部分響應(yīng)者顯示出逐漸增強(qiáng)的腫瘤富集相關(guān)信號(hào)，反應(yīng)出治療引起的抗腫瘤免疫激活。

其中，研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注到耗竭T細(xì)胞在細(xì)胞程序中的突出作用，并通過TCR追蹤的方式鑒定出腫瘤特異性CD8⁺T細(xì)胞群體（Ttr-like cells）。在基線水平該類群豐度更高的患者普遍顯示出在免疫治療后更優(yōu)的療效。通過對(duì)這一細(xì)胞類群亞型的進(jìn)一步刻畫，研究者觀察到在治療后，完全響應(yīng)的患者中終末耗竭亞群（T_ext）豐度降低，轉(zhuǎn)而積累了更多具有前體特征亞群（T_exp），而部分響應(yīng)患者中則仍能觀察到大量T_ext （圖2），提示PD-1阻斷治療在不同程度響應(yīng)患者中對(duì)Ttr-like細(xì)胞耗竭過程的阻斷效果存在差別。

除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還關(guān)注到外周循環(huán)在免疫治療過程中的參與。通過與外周循環(huán)中T細(xì)胞的克隆共享分析，研究者區(qū)分出Ttr-like類群中潛在的新浸潤(rùn)入腫瘤組織的亞群（blood-associated Ttr-like cells）。這些細(xì)胞表型上尚未完全耗竭，且在不同響應(yīng)組間的豐度存在顯著差異（圖2），提示它們可能參與了TME中的抗腫瘤反應(yīng)，并在免疫治療中發(fā)揮了重要作用。

考慮到系統(tǒng)免疫與TME在免疫治療下的緊密關(guān)聯(lián)，研究者進(jìn)一步對(duì)外周血中富集的Ttr-like細(xì)胞亞群進(jìn)行了差異表達(dá)分析，在循環(huán)CD8⁺T細(xì)胞中鑒定出一組與MHC II相關(guān)的基因指標(biāo)，可以在治療前有效預(yù)測(cè)治療響應(yīng)（圖2）。這一發(fā)現(xiàn)為預(yù)測(cè)PD-1阻斷治療療效提供了新的分子標(biāo)志物，有望在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)療方案的制定。

圖2：研究的主要發(fā)現(xiàn)

綜上，該研究對(duì)新輔助免疫治療前后不同響應(yīng)人群的細(xì)胞和分子動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了高分辨率的解析。研究結(jié)果推進(jìn)了目前對(duì)PD-1阻斷治療下對(duì)結(jié)直腸癌患者TME和全身免疫的理解，為精準(zhǔn)治療策略的進(jìn)一步優(yōu)化提供了新的思路，也為后續(xù)研究和新靶點(diǎn)的開發(fā)提供了極具價(jià)值的數(shù)據(jù)資源。

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