TSLP：炎癥、癌癥藥物開發(fā)的潛力靶點(diǎn)

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來源：Genomeditech

2024-07-16

TSLP/TSLPR信號通路在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，特別是在過敏和自身免疫疾病中。此外，TSLP/TSLPR信號通路也參與調(diào)控T細(xì)胞極性化、樹突狀細(xì)胞活化以及抗原遞呈等免疫細(xì)胞功能。

TSLP

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP) 起著關(guān)鍵作用。TSLP可以驅(qū)動(dòng)下游T2細(xì)胞因子的釋放(包括IL-4、IL-5和IL-13等)，從而導(dǎo)致哮喘及其他的炎癥癥狀。同時(shí)，TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動(dòng)炎癥相關(guān)的多種類型細(xì)胞。

TSLP在人體組織中存在兩種變體：在穩(wěn)定狀態(tài)下表達(dá)的主要是短型(sfTSLP)，由63個(gè)氨基酸組成，與TSLP穩(wěn)態(tài)功能有關(guān)；而長型(lf TSLP)則由159個(gè)氨基酸組成，可通過Toll受體配體、促炎性細(xì)胞因子、特異性細(xì)胞因子環(huán)境以及單獨(dú)的TNF-α誘導(dǎo)上調(diào)。長亞型的表達(dá)，在多種炎癥級聯(lián)反應(yīng)的上游產(chǎn)生，并介導(dǎo)多種過敏性疾病中過度激活的免疫應(yīng)答，已被證實(shí)在II型免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

TSLPR

TSLP受體(TSLPR) 屬于造血因子受體家族成員，為I型細(xì)胞因子受體蛋白。TSLPR只有與IL-7受體α鏈（IL-7Rα）共同作用時(shí)才可形成高親和力的受體復(fù)合物，其本身與TSLP親和力非常低。

研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可降低哮喘鼠TSLP、TSLPR的表達(dá)，可改變TSLP誘導(dǎo)的DC功能，使抗原誘導(dǎo)Th2反應(yīng)朝Th1反應(yīng)偏移，IL-4、TL-5、IL-13減少，產(chǎn)生IL-10和IFN-y增加，此作用依賴于DC中OX40L的下調(diào)以及IL-12產(chǎn)量增加。哮喘患者的研究數(shù)據(jù)表明，哮喘氣道炎癥的嚴(yán)重程度與TSLP的表達(dá)水平呈正相關(guān)。TSLP-TSLPR及下游信號分子對過敏性焱癥疾?。ㄈ邕^敏性哮喘）的發(fā)生及發(fā)展過程具有重要作用。

TSLP相關(guān)疾病

目前，TSLP被證實(shí)與多種過敏性疾病有關(guān)，包括特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞食管炎等。此外，有文獻(xiàn)顯示，TSLP還與慢性炎癥性疾病，如慢性阻塞性肺病和乳糜瀉，以及牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病有關(guān)。

TSLP靶向藥不僅具有廣譜的特點(diǎn)，能夠有效針對多個(gè)適應(yīng)癥，而且其針對的適應(yīng)癥還具備影響廣、病程長的特點(diǎn)，具有極高的商業(yè)價(jià)值。在適應(yīng)癥上以治療哮喘居多，但是隨著深入的研究，在乳腺癌、白血病治療等方面也顯示靶點(diǎn)優(yōu)勢。

靶點(diǎn)在研布局

TSLP作為炎癥和自身免疫性疾病的重要靶點(diǎn)，目前僅有1款阿斯利康和安進(jìn)聯(lián)合研發(fā)的Tezepelumab特澤魯單抗成功上市，且有11款藥物處于不同研發(fā)階段中。國內(nèi)藥企在全球TSLP靶點(diǎn)藥物研發(fā)的競爭中，也逐漸嶄露頭角，包括康諾亞、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰、洛啟生物、荃信生物等藥企，均布局了單抗領(lǐng)域。未來，TSLP靶點(diǎn)研發(fā)和市場前景備受期待！