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肝癌通?？煞譃樵l(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩大類，原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌和混合型肝癌，其中肝細胞癌占85%~90%以上。目前早期肝細胞癌患者的治療方法包括局部消融、切除和肝移植，治療后的5年總生存率超過50%。然而，晚期肝細胞癌患者的治療選擇有限，接受索拉非尼或侖伐替尼等治療的晚期肝細胞癌患者的中位總生存期為10.7-14.6個月，因此亟需新的治療方案來延長晚期肝癌患者的總生存期。
今年4月，一篇題為“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的文章報道了一種新型工程化IL-21受體（IL-21R-TCR-T）的TCR-T細胞治療肝癌的研究。
研究人員在確定IL-21信號在TCR-T中的生物學效應后，建立了一種新型工程化IL-21受體，兩條IL-21Rα鏈通過跨膜結構域中的二硫鍵連接，形成IL-21Rα同源二聚體，IL-21Rα鏈同源二聚體的胞外結構域被源自CD34的胞外結構域所取代，以提供檢測轉導細胞的方法。然后，將設計好的IL-21Rα同源二聚體連接到慢病毒載體中的TCRα和β鏈上。通過慢病毒轉導得到IL-21R-TCR-T。
研究表明IL-21R-TCR-T在體外和體內均表現(xiàn)出更好的活化增殖和良好的抗腫瘤功能。IL-21R-TCR-T在重復腫瘤抗原刺激下表現(xiàn)出比常規(guī)TCR-T更低的分化、耗竭和凋亡表型。該研究強調了攜帶工程化IL-21R的AFP-TCR-T作為一種有前景的抗肝癌策略的有效性，為下一代TCR-T治療肝細胞癌提供了新的思路。
基于上述文獻研究，我們發(fā)現(xiàn)如肝細胞癌這樣的實體瘤細胞治療研究在國內呈現(xiàn)各不一致的開發(fā)策略，但基本上都有涉及工程化細胞改造，國內創(chuàng)新藥企通過各種策略來提高肝細胞癌的細胞治療效果，接下來我們將通過一系列數(shù)據(jù)來進一步驗證并深化這一觀察。
國內肝癌細胞治療格局
中國肝癌新發(fā)和死亡病例數(shù)均居世界前列，隨著國內近幾年創(chuàng)新藥企的發(fā)力和政策的大力支持，不少針對肝癌的細胞療法均取得了令人振奮的進展。醫(yī)麥客不完全統(tǒng)計了針對肝癌的細胞療法，共有16家企業(yè)的16款候選產品已獲批IND進入臨床階段（只統(tǒng)計明確針對肝癌的候選產品，不含僅進入IIT研究候選產品，如有不全歡迎補充）。
▲ 國內已獲批IND進入臨床階段的肝癌細胞治療管線盤點
（圖片來源：醫(yī)麥客整理）
可以看到當前肝癌細胞治療領域呈現(xiàn)出多元化和快速發(fā)展的格局，多種新型治療手段正在研發(fā)中。包括TIL、CAR-T、TCR-T、T細胞、RAK細胞以及iNKT。在細胞具體類型多樣化的同時，又結合了基因編輯技術、遞送技術等前沿手段。在研發(fā)肝癌治療的創(chuàng)新療法同時，也有創(chuàng)新療法是研發(fā)用于預防肝癌復發(fā)的，整體而言，覆蓋面較全，有望提高肝癌的治療效果，延長患者的生存期，并改善生活質量。
從靶點來看，既有GPC3這一肝癌熱門靶點，因其在肝癌細胞中的高表達率和相對特異性，吸引了眾多企業(yè)的關注與投入；又有NKG2DL這一“另辟蹊徑”的靶點，其包含了對于肝癌治療機制的深入理解和創(chuàng)新思考；還有病毒靶點這一重要方向，這種策略不僅可以直接針對肝癌的誘因進行治療，還可能通過改善肝臟的微環(huán)境來增強其他治療手段的效果。
從研發(fā)階段來看，進展較快的已經到了2期，大部分處于臨床1期研發(fā)階段；在研發(fā)模式上，有的企業(yè)選擇自主研發(fā)，通過內部團隊的努力和投入來推動項目的進展；而有的企業(yè)則選擇了建立合作關系，與跨國制藥公司、研究機構或其他企業(yè)攜手共進，共同推動肝癌治療領域的發(fā)展。
百吉生物BST02是全球首款進入臨床階段針對肝癌的TIL細胞治療候選藥物，具有治療所有類型肝癌的潛力。相比于傳統(tǒng)TIL療法，BST02無需高劑量白介素-2輔助用藥，提升了治療的安全性，同時其能夠支持凍存，突破了距離限制。
在相繼獲得FDA和NMPA的臨床試驗許可后，百吉生物于今年7月宣布BST02的中美注冊臨床1期試驗已成功迎來首例受試者入組，百吉生物計劃在今年年底前完成所有1期受試者的招募。值得一提的是，百吉生物目前已經獲得中美雙報雙批8個臨床試驗批件，候選產品覆蓋CAR-T、TCR-T和TIL三大前沿T細胞療法。
CAR-T和TCR-T細胞療法針對肝癌的候選產品較多。凱地醫(yī)療的KD-025是國內首個獲批臨床的NKG2DL CAR-T細胞療法，適應癥為NKG2DL陽性實體瘤，包括結直腸癌、肝癌、膠質瘤等。
在TCR-T療法領域，來恩生物的LioCyx-M004不同于病毒轉導，其應用mRNA編碼TCR，并通過電穿孔導入T細胞中。這種使得TCR-T療法更加安全可控，可以實現(xiàn)多次回輸給藥，以達到預期的治療效果。另外，根據(jù)藥明巨諾的官網顯示，其管線中有候選產品JWATM204（GPC3 TCR-T）、JWATM214、JWATM203（AFP TCR-T）和JWATM213均針對肝癌。其中，JWATM204、JWATM214正在中國進行研究者發(fā)起的1期試驗。（未查詢到這4款候選產品在CDE獲批IND信息，因此這4款未加入表中）。
永泰生物EAL屬于多靶點腫瘤免疫細胞療法，最初取自患者自體外周血中的T細胞經活化、擴增培育而成，以CD8+殺傷性T細胞為主要活性成分。目前，正在進行以預防肝癌手術后復發(fā)為臨床適應癥的2期臨床試驗研究。
另外，基因啟明的GKL-006是全球首個針對肝癌獲批臨床的iNKT細胞療法，在獲批用于針對不可切除的原發(fā)性肝細胞癌后，其針對原發(fā)性肝細胞胞癌患者根治性切除術后預防高危復發(fā)的IND申請于今年6月獲批。目前，這款候選產品處于1期臨床階段，“小眾”又值得期待。本文不再一一舉例具體候選產品。
總結
整體而言，國內肝癌細胞治療領域正處于快速發(fā)展階段，希望能夠早日推出安全有效的創(chuàng)新細胞療法為肝癌患者帶來更多選擇。
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