基于免疫檢查點阻斷（ICB）的癌癥免疫療法已在多種癌癥中顯示出有前景的臨床效果。然而，臨床觀察表明，只有一部分癌癥患者能夠ICB免疫療法中獲得持久的臨床益處。
介導免疫耐受的機制可能是由于建立了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），這限制了細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的浸潤和消耗，包括腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、髓源性抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關中性粒細胞（TAN）、未成熟樹突狀細胞（iDC）和調節(jié)性T細胞（Treg）。因此，逆轉免疫抑制障礙已被廣泛研究，以提高ICB免疫療法的效果，特別是在實體瘤的治療中。
盡管腫瘤和淋巴器官內樹突狀細胞（DC）的數量較少，但研究表明，樹突狀細胞的成熟對于腫瘤特異性免疫的激活至關重要。為了誘導成熟樹突狀細胞觸發(fā)初始免疫反應，近幾十年來已發(fā)現病原體相關分子模式（PAMP）和危險相關分子模式（DAMP）。除了這些危險信號外，樹突狀細胞的功能（包括成熟、細胞因子產生和遷移）也受到電生理反應的調節(jié)。樹突狀細胞具有各種功能性離子通道，能夠使金屬離子流入或流出。重要的是，樹突狀細胞中細胞溶質鉀離子（K+）和鈣離子（Ca2+）的濃度與樹突狀細胞的成熟密切相關。
2024年8月26日，國家納米科學中心王海、聶廣軍、重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院冉海濤等人在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade 的研究論文。
該研究成功構建了能夠調控離子通道的金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構，通過調控樹突狀細胞內的鉀離子（K+）和鈣離子（Ca2+），促進先天免疫反應的激活，重塑腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境，顯著提高免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果。而短期饑餓（STS）能夠進一步改善該納米結構介導的癌癥免疫治療效果。
鑒于細胞膜中的離子內流和外流受到離子通道的嚴格調控，研究團隊提出了一種利用金屬離子螯合的L-苯丙氨酸（L-Phe）納米結構來調控樹突狀細胞（DC）的電生理行為以增強免疫檢查點阻斷（ICB）免疫治療的策略。
如下圖所示，鎂離子（Mg2+）、亞鐵離子（Fe2+）和鋅離子（Zn2+）分別與L-Phe組裝形成納米球（Ph-Mg）、納米針（Ph-Fe）和納米片（Ph-Zn）。這些納米結構并不穩(wěn)定，會在溶酶體的酸性環(huán)境中解體。模擬顯示，金屬離子螯合的L-Phe二聚體是最穩(wěn)定的構象，并且可以打開鉀離子通道Kv1.3。
伴隨著鉀離子（K+）外流，去極化誘導的鈣離子（Ca2+）內流入樹突狀細胞激活鈣調蛋白（CaM）調控的NF-κB通路，促進樹突狀細胞成熟并觸發(fā)促炎細胞因子的分泌。此外，樹突狀細胞對納米結構的攝取可能誘導組織蛋白酶B的釋放，其與K+外流一起激活炎癥小體通路以促進樹突狀細胞成熟。值得注意的是，在短期饑餓（STS）條件下，樹突狀細胞的成熟會進一步得到加強。
在小鼠體內的研究表明，金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構觸發(fā)樹突狀細胞成熟，能夠提高抗PD-1抗體（aPD1）的癌癥治療效果，顯著縮小腫瘤體積，再結合短期饑餓（STS），能夠進一步提高癌癥治療效果。
納米結構增強ICB治療
總的來說，該研究證明了金屬離子螯合L-苯丙氨酸納米結構與短期饑餓（STS）協同作用，重塑乳腺癌和結直腸癌的免疫抑制微環(huán)境。這些納米結構調節(jié)樹突狀細胞的電生理行為，并通過NLRP3炎性小體和鈣介導的NF-κB通路激活它們。短期饑餓通過氨基酸轉運體促進納米結構的細胞攝取，并在樹突狀細胞成熟和腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應中發(fā)揮關鍵作用。這項研究證明了金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構在激活免疫應答中的潛在作用，以及短期饑餓（STS）在改善納米材料介導的癌癥免疫治療中的作用。
國家納米科學中心王海、聶廣軍、重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院冉海濤為論文共同通訊作者，國家納米科學中心聯合培養(yǎng)博士畢業(yè)生譚米肖和曹國梁為論文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3
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