又一超高潛力賽道橫空出世。

       強(qiáng)生CD38單抗Darzalex，憑借在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域大放異彩，以驚人的年銷售額逼近百億美元大關(guān)，強(qiáng)勢印證了CD38靶點(diǎn)的非凡實(shí)力。然而，這只是CD38靶點(diǎn)廣闊藍(lán)圖中的一抹亮色。

       繼血液瘤之后，CD38靶點(diǎn)正在跨界自免領(lǐng)域，開辟新的藍(lán)海戰(zhàn)場。其中，武田制藥、渤健/天境生物和康諾亞是邁向新風(fēng)口的“先行者”。

       “一超多強(qiáng)”格局

       CD38靶點(diǎn)的市場潛力不容小覷，由于其在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上高度表達(dá)，成為多發(fā)性骨髓瘤抗體治療的理想靶點(diǎn)。

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，全球每年有超過13萬例新確診患者，在許多國家的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第二，5年總生存率大約為55%。

       如今，針對(duì)CD38靶點(diǎn)的藥物研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行中，涵蓋了多種類型，包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T療法等。其中，已有2款用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CD38單抗獲批上市，分別為強(qiáng)生/Genmab的全球首 款CD38單抗Darzalex（達(dá)雷妥尤單抗）、賽諾菲/ImmunoGen（已被艾伯維收購）的Sarclisa（Isatuximab，艾沙妥昔單抗）。

       具備先發(fā)優(yōu)勢的Darzalex，取得了優(yōu)異的市場表現(xiàn)：2023年全球銷售額高達(dá)97.4億美元，占強(qiáng)生全年總收入的11.4%，2024年上半年銷售額繼續(xù)同比增長18.6%至55.7億美元。這得益于其在MM領(lǐng)域獲批用于多個(gè)治療階段，覆蓋了一線、二線和多線治療。

       根據(jù)Evaluate預(yù)測，Darzalex有望在今年取得近120億美元的營收，躋身百億美元俱樂部，并預(yù)計(jì)2028年銷售額達(dá)170.22億美元。VisibleAlpha也預(yù)測Darzalex最終銷售峰值將達(dá)到166億美元。

       不過，Darzalex面臨著專利懸崖的危機(jī)，其在美國、歐洲和日本的組合物專利將于2026年3月到期，目前已有生物類似藥在研發(fā)當(dāng)中，例如復(fù)宏漢霖HLX15已完成I期臨床試驗(yàn)。

       另一邊，賽諾菲/ImmunoGen的Sarclisa正在挑戰(zhàn)Darzalex的霸主地位，目前已在50多個(gè)國家獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤，使得銷售額從2020年的1.76億歐元增長至2023年的3.81億歐元，今年上半年繼續(xù)同比增長32%至2.27億歐元。

       此外，Sarclisa還在持續(xù)拓展適應(yīng)癥，開發(fā)計(jì)劃涵蓋MM治療連續(xù)體的六個(gè)潛在適應(yīng)癥，以及評(píng)估開發(fā)皮下給藥方法。今年9月，Sarclisa獲FDA批準(zhǔn)了第3項(xiàng)適應(yīng)癥：聯(lián)合硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）一線治療不符合自體干細(xì)胞移植（ASCT）條件的新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM），后續(xù)有望帶來新的增量。CD38單抗賽道的“后來者”還有不少，渤健/天境生物的Felzartamab（菲澤妥單抗）、武田制藥的Mezagitamab等也在加速追趕，形成“一超多強(qiáng)”的市場競爭格局。

       值得一提的是，CD38單抗的戰(zhàn)場不只在多發(fā)性骨髓瘤，還有自免領(lǐng)域。

       自免新藍(lán)海崛起

       正如本文開頭所言，CD38單抗正在拓展至自免領(lǐng)域。這是由于，CD38的表達(dá)還與自免疾病有關(guān)。

       CD38是B細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞表面重要的生物標(biāo)志物，而異常活化的B細(xì)胞及漿細(xì)胞是自免疾病的重要致病機(jī)制之一，利用靶向CD38抗體清除過度活化的B細(xì)胞/漿細(xì)胞，可用于治療自免疾病。

       目前，武田制藥的Mezagitamab（TAK-079）和康諾亞的CM313，均已在免疫性血小板減少癥（ITP）的臨床研究中展現(xiàn)出積極療效。而且，Mezagitamab還被開發(fā)用于IgA腎病。

       根據(jù)治療ITP的2b期研究結(jié)果顯示：在所有三個(gè)劑量水平上，Mezagitamab治療均顯著改善了血小板應(yīng)答，并且在最后一劑治療后持續(xù) 8周直至第16周，展示了Mezagitamab對(duì)血小板應(yīng)答的快速和持久療效。此前，武田宣布計(jì)劃在2024財(cái)年下半年啟動(dòng)Mezagitamab在ITP患者中的全球性3期臨床試驗(yàn)。

       在腎病治療領(lǐng)域，最受關(guān)注的莫過于渤健重金收購的Felzartamab（菲澤妥單抗）。

       為了擴(kuò)大免疫學(xué)研發(fā)管線，渤健在今年5月宣布以總交易額18億美元（11.5億美元預(yù)付款+6.5億美元里程碑付款）收購HI-Bio公司，后者擁有核心資產(chǎn)CD38單抗Felzartamab。

       Felzartamab最初由MorphoSys開發(fā)，天境生物在2017年引進(jìn)了該藥在大中華區(qū)所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，HI-Bio在2022年引進(jìn)了該藥在大中華區(qū)以外的全球其他地區(qū)所有適應(yīng)癥的權(quán)益。渤健通過收購HI-Bio，將Felzartamab納入囊中。

       目前，F(xiàn)elzartamab正在開展多項(xiàng)臨床研究，適應(yīng)癥包括原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）、IgA腎病等，其中前2個(gè)適應(yīng)癥已完成Ⅱ期研究，IgA腎病的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。渤健計(jì)劃在2025年啟動(dòng)針對(duì)這3個(gè)適應(yīng)癥的Ⅲ期試驗(yàn)。

       渤健開發(fā)主管Priya Singhal醫(yī)學(xué)博士表示，“Felzartamab已經(jīng)證明了對(duì)三種嚴(yán)重未滿足需求的腎臟疾病的關(guān)鍵生物標(biāo)志物和臨床終點(diǎn)的影響，是渤健投資組合的戰(zhàn)略補(bǔ)充”。

       正是基于Felzartamab在PMN和AMR適應(yīng)癥上顯示出積極療效，F(xiàn)DA均授予了突破性療法認(rèn)定（BTD）和孤兒藥資格認(rèn)定（ODD）。目前，晚期AMR尚無獲批療法，F(xiàn)elzartamab有望成為首個(gè)治療晚期AMR的有效療法。

       由此可見，賽諾菲/ImmunoGen（已被艾伯維收購）的Sarclisa同樣有治療自身免疫性腎科領(lǐng)域的潛力，適應(yīng)癥范圍還能進(jìn)一步擴(kuò)展。如果Sarclisa能斬獲腎病適應(yīng)癥，無疑將有更多的籌碼挑戰(zhàn)強(qiáng)生Darzalex的霸主地位。

       康諾亞“破局”

       視線回到國內(nèi)市場。

       如前文所述，天境生物在2017年從MorphoSys公司引進(jìn)了Felzartamab（菲澤妥單抗）在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       目前，天境生物正在開展菲澤妥單抗聯(lián)合來那度胺和地塞米松二線治療多發(fā)性骨髓的III期注冊(cè)性臨床研究，此前還在2021年獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的1b期研究。

       除了天境生物，還有一些國內(nèi)藥企也布局了CD38靶向藥物，包括康諾亞、石藥集團(tuán)/友芝友生物、康緣藥業(yè)、艾森藥業(yè)，藥物類型涵蓋了單抗、雙抗、ADC和CAR-T療法。

       康諾亞自研的CM313，是中國首 款獲國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的國產(chǎn)CD38抗體，目前已開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括多發(fā)性骨髓瘤、免疫性血小板減少癥（ITP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤。

       不僅僅是武田制藥Mezagitamab，康諾亞CM313也在治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的1/2期臨床研究中展現(xiàn)出了積極療效：CM313在95.5%的既往接受過多種治療的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者中表現(xiàn)出快速且持續(xù)的療效反應(yīng)，且安全性良好。

       這一研究結(jié)果發(fā)表在了醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》上，該研究共入組22例患者，除1例患者首次給藥后脫落，其余21例患者均完成了8次給藥和16周的隨訪。21例患者在整個(gè)研究期間達(dá)到總體緩解（完全或部分緩解），其中20例患者達(dá)到完全緩解。大多數(shù)患者因CM313治療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常或安全水平而停用伴隨治療藥物。

（經(jīng)CM313治療，患者的中位血小板計(jì)數(shù)變化）

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡與異?；罨腂細(xì)胞有關(guān)，而CD38是這些細(xì)胞表面的關(guān)鍵標(biāo)志物。目前CM313針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡已處于Ib/IIa期臨床，有望成為治療這類疾病的創(chuàng)新型治療選擇。據(jù)公開資料顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是我國最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病之一，中國的患者人數(shù)超100萬，患病率高居世界第二。

       另外，友芝友生物布局了一款靶向CD3和CD38的雙抗藥物Y150，目前正在開展針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床研究；艾森藥業(yè)布局了靶向CD38的ADC藥物STI-6129，在研適應(yīng)癥包括多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性。

       除此以外，國內(nèi)還有一些藥企正在探索研發(fā)靶向CD38的CAR-T療法，大多處于臨床早期階段。

       結(jié)語：從血液瘤到自免賽道的差異化探索，CD38靶向藥物正展現(xiàn)出新的市場機(jī)遇。而且，腎病治療領(lǐng)域仍是一片未被充分挖掘的藍(lán)海，CD38抗體有望帶來更大的想象空間。