在過(guò)去幾年，百濟(jì)PD-1銷售額從21年的16.21億增長(zhǎng)至2023年的38億，今年上半年銷售則高達(dá)21.28億，在國(guó)內(nèi)已公布銷售數(shù)據(jù)的同類產(chǎn)品中是“斷層第一”。

       而在海外市場(chǎng)，10月上旬，距離FDA批準(zhǔn)上市已經(jīng)過(guò)去半年多，替雷利珠單抗在低調(diào)中開(kāi)始在美銷售。

       據(jù)悉，目前百濟(jì)替雷利珠單抗在海外的銷售團(tuán)隊(duì)比較小，因?yàn)槭袌?chǎng)預(yù)期不高。

       市場(chǎng)預(yù)期不高的原因有兩個(gè)。第一，替雷利珠單抗在美國(guó)獲批的是一個(gè)小適應(yīng)證，用于治療既往接受過(guò)系統(tǒng)化療（不含PD-1/L1抑制劑）后不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的成人患者。而食管癌在美國(guó)每年新發(fā)僅2萬(wàn)余例，ESCC約占其中30%。

       第二，替雷利珠單抗之前，美國(guó)至少已經(jīng)有7個(gè)PD-(L)1在市場(chǎng)上銷售，而賣得最 好的K藥、O藥的ESCC適應(yīng)證都已在數(shù)年前獲批。替雷利珠單抗作為后來(lái)者，很難在這個(gè)本就不大的市場(chǎng)里占取很多份額。

       也因此，百濟(jì)選擇主動(dòng)降價(jià)，以獲取一定的市場(chǎng)主動(dòng)權(quán)。公司宣稱，替雷利珠單抗將比美國(guó)市場(chǎng)上的療法定價(jià)低10%。去年賣出250億美元的全球“藥王”K藥每年治療費(fèi)用在20萬(wàn)美元左右。

       替雷利珠單抗于2019年12月在國(guó)內(nèi)上市，在國(guó)內(nèi)“PD-1四小龍”中是最晚的一家。但百濟(jì)在PD-1的市場(chǎng)策略上延續(xù)了“高舉高打”的策略，大開(kāi)適應(yīng)證，銷售費(fèi)用上不遺余力，而后拾級(jí)而上成為國(guó)內(nèi)第一。

       不過(guò)大環(huán)境終究會(huì)決定藥物銷售成績(jī)的天花板。幾次醫(yī)保談判之后，替雷利珠單抗的價(jià)格由最初的10688元/支調(diào)整到1253.53元/支，年治療費(fèi)用不到5萬(wàn)元。

       這意味著即便“九折出售”，替雷利珠單抗的中美價(jià)差仍達(dá)到20倍以上。對(duì)于在海外有成熟運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)的百濟(jì)來(lái)說(shuō)，盡管目前預(yù)期不高，但出海銷售藥物仍是一件具有性價(jià)比的事情。

       作為國(guó)內(nèi)銷量最高的PD-1，百濟(jì)的替雷利珠單抗卷出了一條血路。其出海進(jìn)程如何，將給國(guó)內(nèi)其他上市或未上市的PD-1提供重要參考，尤其是在一個(gè)醫(yī)保強(qiáng)監(jiān)管、反腐語(yǔ)境下的多事之秋。

       PD-1的坎坷出海之路

       這不是替雷利珠單抗第一次申請(qǐng)?jiān)诿郎鲜?。早在諾華還未將替雷利珠單抗的全球權(quán)益退還給百濟(jì)時(shí)，2022年，諾華就已宣稱根據(jù)FDA的意見(jiàn)，放棄該藥部分適應(yīng)證的在美上市計(jì)劃。

       不過(guò)，當(dāng)時(shí)放棄上市的適應(yīng)證是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這個(gè)大適應(yīng)證，以及一線治療鼻咽癌，而非ESCC。

       當(dāng)時(shí)信達(dá)生物的信迪利單抗剛被FDA拒絕不久，適應(yīng)證正是NSCLC。被拒的原因是信達(dá)的臨床試驗(yàn)中主要受試者中國(guó)人，缺少歐美人種的臨床數(shù)據(jù)。

       這被標(biāo)志著FDA曾疑似向只有中國(guó)單一臨床數(shù)據(jù)的藥物打開(kāi)的門(mén)，正式合上了。連同百濟(jì)的PD1被諾華放棄在美上市一起看，盡管成功在本土市場(chǎng)占領(lǐng)半壁江山，中國(guó)PD-1在美上市仍命運(yùn)多舛。

       一年后，2023年10月，第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的中國(guó)PD-1出現(xiàn)了，君實(shí)生物的特瑞普利單抗，適應(yīng)證是晚期鼻咽癌。這在美國(guó)同樣是一個(gè)小適應(yīng)證，每年新增患者僅2000例。

       業(yè)內(nèi)分析，當(dāng)年信迪利單抗被拒的原因還有K藥、O藥對(duì)NSCLC的療效已足夠好，F(xiàn)DA認(rèn)為沒(méi)有必要再上一款新藥。某種程度上，君實(shí)是吸取了信達(dá)的教訓(xùn)，在小適應(yīng)證上發(fā)力，方能在美獲批。

       與小適應(yīng)證對(duì)應(yīng)地，正式在美上市后，君實(shí)的特瑞普利單抗銷售額并不高，今年上半年僅賣出580萬(wàn)美元。

       特瑞普利單抗在美國(guó)的商業(yè)化工作由君實(shí)的合作方Coherus BioSciences進(jìn)行。雙方在2021年達(dá)成關(guān)于特瑞普利單抗的合作，君實(shí)生物已收到首付款1.5億美元，還有2500萬(wàn)美元的里程碑付款待到賬，未來(lái)將有年銷售凈額的20%。

       而百濟(jì)的替雷利珠單抗作為第二個(gè)在美上市的中國(guó)PD-1，同樣啟用的是小適應(yīng)證路線。目前替雷利珠單抗后線ESCC已獲批，而一線治療ESCC，以及一線治療胃或胃食管交界處腺癌的適應(yīng)證上市申請(qǐng)F(tuán)DA也已經(jīng)受理，這些在美國(guó)都是小適應(yīng)證。

       百濟(jì)是在2021年與諾華開(kāi)展了關(guān)于替雷利珠單抗的合作，后者自此擁有該藥在海外歐美等地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，在當(dāng)時(shí)創(chuàng)下了6.5億美元首付款、22億美元總額的國(guó)內(nèi)最高BD交易記錄。

       2023年9月，在宣布替雷利珠單抗在歐洲獲批的同時(shí)，百濟(jì)同時(shí)宣告該藥被諾華“退貨”，權(quán)益重歸百濟(jì)。

       退貨有諾華自身管線策略調(diào)整的原因：諾華近年開(kāi)始偏重免疫療法、小核酸藥物，實(shí)體瘤管線有所削減。但業(yè)內(nèi)人士仍認(rèn)為，諾華可能已開(kāi)始不看好新上市PD-1在美國(guó)的銷售前景。尤其是在放棄兩個(gè)適應(yīng)證在美上市的計(jì)劃后，這樣的傾向更為明顯。

       無(wú)論被拒還是被退，都與PD-1在美已經(jīng)足夠“卷”有關(guān)。K藥、O藥的地位難以撼動(dòng)，此外還有其余5個(gè)左右藥物在美銷售、美國(guó)在研的約30個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品等待上市，留給中國(guó)PD-1的位置并不多。

       此外，美國(guó)對(duì)于PD-1的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)改變，也可能會(huì)影響國(guó)產(chǎn)PD-1的出海進(jìn)程。

       9月底，F(xiàn)DA腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)(ODAC)召開(kāi)會(huì)議，投票結(jié)果顯示，專家們認(rèn)為應(yīng)該限制PD-1藥物在PD-L1陰性人群中的使用。討論涉及K藥、O藥、伊匹木單抗，以及百濟(jì)的替雷利珠單抗。

       若FDA采納ODAC的投票結(jié)果，這將直接影響到替雷利珠單抗后續(xù)兩個(gè)已經(jīng)向FDA申報(bào)上市的適應(yīng)證。即便獲批，產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模也或?qū)⒖s水。而根據(jù)既往的結(jié)果，F(xiàn)DA采納ODAC意見(jiàn)的幾率較高。

       百濟(jì)的PD-1在海外會(huì)怎么賣

       無(wú)論如何，通過(guò)BD出海還是一門(mén)好生意。

       君實(shí)生物通過(guò)BD凈賺1.75億美元，接近國(guó)內(nèi)一整年的營(yíng)收，未來(lái)還有不需要花成本就能得到的銷售分成；百濟(jì)與諾華的合作雖然沒(méi)有繼續(xù)，但6.5億美元現(xiàn)金已落袋為安，超過(guò)替雷利珠單抗一整年的銷售額。

       問(wèn)題在于與諾華分手后，百濟(jì)會(huì)如何自己將替雷利珠單抗的銷售在海外做下去。

       雙方在2023年9月分手的同時(shí)，百濟(jì)宣布了替雷利珠單抗在歐洲獲批ESCC適應(yīng)證的消息。據(jù)稱，此前諾華是和百濟(jì)一起組建在海外的銷售團(tuán)隊(duì)。合作之初，雙方也曾約定，百濟(jì)可在北美地區(qū)共同進(jìn)行產(chǎn)品銷售，其中部分運(yùn)營(yíng)資金將由諾華提供。

       但產(chǎn)品在歐洲獲批一年多、在美國(guó)獲批半年多后，有消息稱，替雷利珠單抗并未在海外開(kāi)始銷售。

       替雷利珠單抗2023年的銷售成績(jī)是38億元人民幣，2024年上半年21.9億元，仍為國(guó)內(nèi)PD-1銷售第一。不過(guò)財(cái)報(bào)中，百濟(jì)并未特別列出該藥在海外市場(chǎng)的份額。

       業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，百濟(jì)在是否自建替雷利珠單抗海外銷售團(tuán)隊(duì)這個(gè)問(wèn)題上可能有過(guò)猶疑，“不然肯定會(huì)提前布局”。諾華“退貨”后百濟(jì)方面也曾公開(kāi)表示，不排除再與其他公司合作的可能性，“一切要看整個(gè)事情的演化”。

       除了客觀上的市場(chǎng)預(yù)期不高，主觀上，百濟(jì)在美國(guó)市場(chǎng)大獲成功的產(chǎn)品澤布替尼聚焦于血液瘤領(lǐng)域，對(duì)實(shí)體瘤領(lǐng)域的銷售并不熟悉，從頭開(kāi)始組建一個(gè)實(shí)體瘤銷售團(tuán)隊(duì)有一定難度。

       更何況，百濟(jì)的銷售費(fèi)用已然高企，新建一支銷售團(tuán)隊(duì)無(wú)疑壓力會(huì)更大。百濟(jì)2022年的銷售費(fèi)率達(dá)63%，2023年控制到42%。一年73億元的銷售費(fèi)用，超過(guò)國(guó)內(nèi)任何一家biotech甚至是biopharma全年的營(yíng)收。對(duì)比之下，恒瑞醫(yī)藥的銷售費(fèi)率不到30%，康方生物不到20%。

       “現(xiàn)有產(chǎn)品需要能支撐團(tuán)隊(duì)的bandwidth（帶寬）。在市場(chǎng)預(yù)期不高時(shí)，從小團(tuán)隊(duì)開(kāi)始是更好選擇。”有接近人士評(píng)價(jià)。

       在歐洲市場(chǎng)，替雷利珠單抗的NSCLC一線及二線適應(yīng)證已經(jīng)獲批，但想要在美國(guó)市場(chǎng)獲批，且與K藥、O藥能同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)并不是件容易的事。

       因此，替雷利珠單抗可能會(huì)在美國(guó)走“長(zhǎng)尾路線”，即先通過(guò)單藥的小適應(yīng)證初步打開(kāi)市場(chǎng)，后續(xù)再通過(guò)聯(lián)用方案放量。

       目前，百濟(jì)有10款以上的藥物在和替雷利珠單抗做聯(lián)合開(kāi)發(fā)方案。其中，與澤布替尼聯(lián)用的一個(gè)管線已做到臨床二期，適應(yīng)證是慢性淋巴細(xì)胞白血病患者發(fā)生侵襲性淋巴瘤的Richter綜合征。

       “下一個(gè)澤布替尼”在哪

       替雷利珠單抗仍在百濟(jì)的收入版圖里占據(jù)重要部分。今年上半年，百濟(jì)營(yíng)業(yè)總收入119.96億元，其中替雷利珠單抗創(chuàng)收21.91億元，占接近1/5。

       不過(guò)這個(gè)占比今后也許會(huì)越來(lái)越小。替雷利珠單抗上半年的收入同比增長(zhǎng)19.4%，但增長(zhǎng)速率正在下滑。

       對(duì)比之下，百濟(jì)的王牌產(chǎn)品澤布替尼上半年創(chuàng)收80.18億元，同比增長(zhǎng)122%，在百濟(jì)總營(yíng)收里占近2/3。增速也有下滑，但下滑速度比替雷利珠單抗緩和許多。

       有投資人稱，市場(chǎng)已不會(huì)將替雷利珠單抗看作百濟(jì)的核心資產(chǎn)，而是更多以澤布替尼為重，“（百濟(jì)的PD-1）在國(guó)內(nèi)銷量、競(jìng)爭(zhēng)格局都比較穩(wěn)定，價(jià)值量大概也就到這兒了，美國(guó)要是賣很多的話那就是抽著獎(jiǎng)了。”

       而澤布替尼，這個(gè)在2022年底宣布在頭對(duì)頭試驗(yàn)中打敗伊布替尼的BTK抑制劑，被視為國(guó)產(chǎn)的首個(gè)全球best in class新藥。繼去年突破十億美元大關(guān)后，澤布替尼今年再次以半年的銷售取得十億美元的業(yè)績(jī)，美國(guó)業(yè)績(jī)占比74%，在血液瘤領(lǐng)域勢(shì)不可當(dāng)。伊布替尼、美國(guó)的仿制藥企都已開(kāi)始與其打起專利戰(zhàn)。

       但若不談單個(gè)產(chǎn)品的銷售成績(jī)，展開(kāi)百濟(jì)的發(fā)展圖卷來(lái)看，“打平”在投資人中仍是有爭(zhēng)議的問(wèn)題。

       上半年，百濟(jì)凈虧損28.77億元，虧損已是大幅縮小，同比減虧23.42億元。而根據(jù)非美國(guó)通用會(huì)計(jì)準(zhǔn)則計(jì)算（不計(jì)股權(quán)激勵(lì)成本、折舊和無(wú)形資產(chǎn)攤銷等），百濟(jì)在第二季度已實(shí)現(xiàn)經(jīng)營(yíng)利潤(rùn)為4800萬(wàn)美元。

       成立14年，光是在過(guò)去5年半就燒掉500億元研發(fā)費(fèi)用的百濟(jì)，如今終于摸到盈利的邊緣，對(duì)許多人來(lái)說(shuō)這個(gè)速度并不算快。“很多費(fèi)用都損失在各種環(huán)節(jié)里面了，導(dǎo)致效率低下。”

       百濟(jì)的費(fèi)用率始終被詬病。如上所述，盡管去年銷售費(fèi)率控制到42%，但銷售費(fèi)用加上管理費(fèi)用，費(fèi)用率仍超過(guò)60%，“這些產(chǎn)品都不是第一年、第二年上市了，費(fèi)用還是沒(méi)有控制好。”

       研發(fā)效率也有提高的空間。百濟(jì)去年研發(fā)費(fèi)用達(dá)128億元，研發(fā)人員達(dá)3700多人。在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這樣的研發(fā)規(guī)模與最終產(chǎn)出不成正比。如果因?yàn)橐?guī)模原因?qū)е滦什蝗鏱iotech，那在模式上應(yīng)該對(duì)標(biāo)大廠——既然已在全球擁有成熟的市場(chǎng)準(zhǔn)入、政府事務(wù)、商保等團(tuán)隊(duì)，百濟(jì)應(yīng)通過(guò)license in引進(jìn)更多成熟品種來(lái)銷售。

       百濟(jì)目前只有澤布替尼、替雷利珠單抗兩款創(chuàng)新藥在美國(guó)銷售。

       品種的數(shù)量，的確可能在限制百濟(jì)銷售隊(duì)伍的擴(kuò)增放開(kāi)手腳，尤其是實(shí)體瘤領(lǐng)域。上述接近人士也表示，“如果以后通過(guò)BD有更多藥可以賣了，團(tuán)隊(duì)再擴(kuò)展，到時(shí)候可能才展示野心有多大。”

       銷售上“高打”待行，研發(fā)上，百濟(jì)仍在“高舉”這條路上狂奔。110多條管線不止，創(chuàng)始人歐雷強(qiáng)在年初宣稱，百濟(jì)今年起將每年推出10個(gè)差異化新分子實(shí)體。

       但百濟(jì)的下一個(gè)“重磅炸彈”是什么，時(shí)間表似乎還沒(méi)有雛形。

       沒(méi)有很早在ADC和GLP-1這兩個(gè)如今大熱的領(lǐng)域布局，百濟(jì)進(jìn)度比較快的，“TIGIT靶點(diǎn)墳場(chǎng)”幾乎已成定論，百濟(jì)的TIGIT產(chǎn)品還先PD-1一步被諾華退回了權(quán)益；BCL-2抑制劑有成為同類最優(yōu)的潛力，百濟(jì)目前已經(jīng)在全球鋪開(kāi)各項(xiàng)血液瘤適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)，有適應(yīng)證已進(jìn)入臨床三期一年。

       不過(guò)艾伯維珠玉在前，百濟(jì)的BCL-2能否像澤布替尼一樣，以頭對(duì)頭試驗(yàn)的絕 對(duì)贏面和老對(duì)手艾伯維共分市場(chǎng)，或是與澤布替尼聯(lián)用闖出另一番天地，恐怕也要至少幾年后才有定論。行業(yè)對(duì)百濟(jì)的注視，仍只能聚焦在澤布替尼依舊陡峭的銷售增長(zhǎng)面，以及越來(lái)越趨于相交的成本和收入曲線上。