在醫(yī)美原料的膠原蛋白研發(fā)領(lǐng)域，存在如穩(wěn)定性不佳、分子結(jié)構(gòu)需要優(yōu)化與創(chuàng)新、降解速度與持久性等問題。在本次項(xiàng)目進(jìn)展過程中，我們遇到的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是單股鏈膠原蛋白的穩(wěn)定性不足。對(duì)此，予路乾行通過AI技術(shù)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，與冀百康展開了干濕結(jié)合的實(shí)驗(yàn)研發(fā)，從三個(gè)方面進(jìn)行了優(yōu)化：
防止水解斷裂：在不同的pH值和溫度條件下，特定氨基酸可能導(dǎo)致膠原蛋白鏈斷裂。我們通過精密設(shè)計(jì)，去除了容易發(fā)生反應(yīng)的氨基酸片段，大幅提升了膠原蛋白的抗水解能力。
抗酶降解保護(hù)：針對(duì)膠原蛋白在生產(chǎn)和使用過程中可能受到的酶解影響，我們優(yōu)化了其序列結(jié)構(gòu)，去除了易受酶降解的區(qū)域，顯著提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性與持久性。
三螺旋結(jié)構(gòu)優(yōu)化：通過分子動(dòng)力學(xué)模擬，重新設(shè)計(jì)了膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了分子間的相互作用，使膠原蛋白在自組裝時(shí)表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性。
最終，針對(duì)于共同設(shè)計(jì)的抗皺抗衰老新型膠原蛋白產(chǎn)品，經(jīng)過多輪實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，細(xì)胞增殖活性相比于參照分子有80-100%的提升，黏附性也有提升，以及表達(dá)量提高。予路乾行優(yōu)化的單股鏈膠原蛋白及新型三螺旋結(jié)構(gòu)膠原蛋白，均展現(xiàn)出卓越的穩(wěn)定性和長效護(hù)膚效果，為消費(fèi)者帶來更加持久的美麗體驗(yàn)。
予路基于AI的流程化平臺(tái)不同于傳統(tǒng)篩選的隨機(jī)性，可以在不同維度的評(píng)價(jià)上，高效篩選理想膠原片段。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包含序列片段的穩(wěn)定性，高分片段的水解位點(diǎn)、酶切位點(diǎn)、功能位點(diǎn)識(shí)別，候選片段的3D結(jié)構(gòu)分析和動(dòng)力學(xué)模擬分析。
流程化篩選平臺(tái)可以大大提高效率，快速從上萬個(gè)序列中篩選得到數(shù)十個(gè)候選片段，從理性分析的角度精準(zhǔn)得到理想的膠原蛋白序列。
膠原蛋白計(jì)算賦能方向介紹
予路乾行憑借先進(jìn)的AI技術(shù)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，專業(yè)設(shè)計(jì)膠原蛋白序列，加速突破研發(fā)中的關(guān)鍵瓶頸。通過以下幾個(gè)方面，確保膠原蛋白產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、抗酶解能力及分子自組裝等方面得到全面提升：
1.重組I型/III型人源化膠原蛋白建模
從基因序列出發(fā)，進(jìn)行人源化膠原蛋白的精準(zhǔn)建模，并對(duì)所設(shè)計(jì)的序列進(jìn)行可行性評(píng)估，確保其符合醫(yī)美領(lǐng)域的嚴(yán)格要求。
2.序列性能差異評(píng)估
通過分子動(dòng)力學(xué)模擬，評(píng)估不同膠原蛋白序列的性能差異，確保最優(yōu)的分子設(shè)計(jì)用于產(chǎn)品研發(fā)中。
3.三螺旋結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)分析
通過計(jì)算，深入分析膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)中的氫鍵、鹽橋及偶極-偶極相互作用，確保產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)上具備高度穩(wěn)定性。
(Gly-Pro-Hyp)9三螺旋膠原蛋白結(jié)構(gòu)示意圖
4.抗酶降解設(shè)計(jì)
膠原蛋白在人體內(nèi)的降解主要由基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）引發(fā)。我們可以通過分析膠原蛋白鏈上的MMP裂解位點(diǎn)，設(shè)計(jì)抗酶解能力更強(qiáng)的序列，并根據(jù)MMP溶劑可及性和殘基電性對(duì)膠原蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，進(jìn)一步增強(qiáng)產(chǎn)品穩(wěn)定性。
MMP1與纖維狀底物的結(jié)構(gòu)域、MMP1的溶劑可及性表面
5.分子自組裝的穩(wěn)定性評(píng)估
分子動(dòng)力學(xué)分析顯示，多個(gè)膠原蛋白單體聚集后的自組裝穩(wěn)定性至關(guān)重要。我們通過優(yōu)化分子間相互作用，確保產(chǎn)品在自組裝過程中的高穩(wěn)定性。
(Gly-Pro-Hyp)9三螺旋膠原蛋白動(dòng)力學(xué)模擬軌跡
6.整合素優(yōu)化設(shè)計(jì)
我們的膠原蛋白設(shè)計(jì)不僅關(guān)注分子結(jié)構(gòu)，還深入優(yōu)化整合素的介導(dǎo)功能，確保在細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)間的識(shí)別與粘附中具備更優(yōu)性能，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化，提升產(chǎn)品的整體生物活性。通過這一系列AI賦能的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，確保膠原蛋白產(chǎn)品不僅具備高穩(wěn)定性和抗降解性，還能有效推動(dòng)醫(yī)美領(lǐng)域的產(chǎn)品創(chuàng)新與應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：[1] Perumal S , Antipova O , Orgel J P R O .Collagen fibril architecture, domain organization, and triple-helical conformation govern its proteolysis[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, 105(8).DOI:10.1073/pnas.0710588105.
關(guān)于冀百康
珠海冀百康生物科技有限公司成立于2015年，是高活性生物原料產(chǎn)品的制造商，為客戶提供全面的解決方案以及成品的ODM/CDMO服務(wù)。
冀百康生物專注于“高附加值”與“高活性”生物原料兩大核心領(lǐng)域，具備高端化妝品多肽、原料配方的應(yīng)用研究和生產(chǎn)能力。建立了功能完善的質(zhì)檢中心和健全的質(zhì)量管理體系，擁有規(guī)范的GMP標(biāo)準(zhǔn)中試車間。公司為國家高新技術(shù)企業(yè)，廣東省科技型中小企業(yè)，珠海市新型研發(fā)機(jī)構(gòu)，珠海市金灣區(qū)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)企業(yè)。
關(guān)于予路乾行
予路乾行是基于多尺度分子動(dòng)力學(xué)結(jié)合自主創(chuàng)新的AI算法而構(gòu)建的新一代人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)，提供各類計(jì)算化學(xué)服務(wù)，包括但不限于高柔性靶點(diǎn)建模、靶點(diǎn)可成藥性分析、面向大分子及小分子藥物結(jié)構(gòu)篩選、設(shè)計(jì)、優(yōu)化等。特別是針對(duì)難成藥靶點(diǎn)提供分子成藥機(jī)理解析、全新藥物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、和結(jié)構(gòu)優(yōu)化解決方案。
公司創(chuàng)立之初即獲評(píng)蘇州市工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍項(xiàng)目企業(yè)，2022年獲批蘇州市級(jí)姑蘇領(lǐng)軍人才項(xiàng)目，核心技術(shù)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Roald Hoffmann推薦，目前已與多家國內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)合作推進(jìn)數(shù)個(gè)新藥研發(fā)管線并取得多個(gè)突破性成果。
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