Nature子刊：中外學(xué)者合作發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)阿爾茨海默病新藥GV971可預(yù)防重癥急性胰腺炎

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作者：王聰來源：生物世界

2024-11-26

2019年11月2日，中國國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了我國自主研發(fā)的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）上市，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病.

2019年11月2日，中國國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了我國自主研發(fā)的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）上市，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能，這是國際上首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

GV-971是以海洋褐藻提取物為原制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，由中國科學(xué)院上海藥物所耿美玉研究員團(tuán)隊聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司開發(fā)。耿美玉團(tuán)隊在 Cell Research 期刊先后發(fā)表兩篇論文【1、2】，指出GV-971通過靶向調(diào)控腸道菌群，發(fā)揮對阿爾茨海默病的治療作用。

急性胰腺炎是一種以胰腺炎癥、血清脂肪酶和淀粉酶水平升高以及急性腹痛為特征的疾病。這種疾病常導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞壞死，并可導(dǎo)致多器官功能障礙。雖然大多數(shù)急性胰腺炎病例是自限性的，并在一周內(nèi)消退，但約20%的患者會發(fā)展成更嚴(yán)重的形式——重癥急性胰腺炎（SAP）。SAP以組織壞死、器官衰竭和高達(dá)40%的死亡率為特征，目前臨床治療SAP的方法包括內(nèi)科干預(yù)和外科手術(shù)，但療效有限。這突出表明迫切需要發(fā)展藥物干預(yù)措施。

近日，廣州醫(yī)科大學(xué)劉金保教授、王金恒教授及美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林教授團(tuán)隊合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis 的研究論文【3】。

該研究表明，GV-971通過重塑腸道微生物-代謝-免疫軸來預(yù)防嚴(yán)重急性胰腺炎（SAP）。

GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis

重癥急性胰腺炎（SAP）的發(fā)病機制涉及一系列事件，包括腺泡細(xì)胞死亡、固有免疫細(xì)胞浸潤和炎癥介質(zhì)釋放。在早期，受損的腺泡細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），引發(fā)局部無菌性炎癥。隨后，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被募集到損傷部位，增強細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥。

腸道功能障礙和腸道菌群的改變進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)SAP進(jìn)展，并促進(jìn)全身并發(fā)癥的發(fā)生。益生菌和益生元的使用是微生物管理的重要策略，旨在改善宿主的健康和減弱人體疾病中的免疫反應(yīng)。然而，目前臨床上用于調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物仍然有限。

甘露特鈉膠囊（代號GV-971）已被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于改善輕度至中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。在該疾病中，GV-971表現(xiàn)出廣泛的藥理活性，包括調(diào)節(jié)腸道菌群、減少特定的腸道菌群代謝物（例如苯丙氨酸和異亮氨酸）和減輕神經(jīng)炎癥。然而，GV-971的藥理作用仍存在爭議，需要進(jìn)一步研究來證實其療效。

鑒于最近的證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)會加劇重癥急性胰腺炎（SAP），并且免疫細(xì)胞功能紊亂是神經(jīng)退行性疾病和胰腺炎的共同病理機制，因此，研究團(tuán)隊探索了GV-971在SAP中的潛在應(yīng)用。

該研究證實了GV-971有效地降低了多個實驗性SAP小鼠模型的死亡率。研究團(tuán)隊通過微生物組測序、腸道菌群移植和質(zhì)譜細(xì)胞分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，GV-971在SAP中的抗炎作用與腸道微生物代謝免疫軸相關(guān)。具體來說，GV-971重塑了腸道菌群，增加Faecalibacterium菌群，調(diào)節(jié)外周和腸道免疫系統(tǒng)。對GV-971處理的SAP小鼠的盲腸內(nèi)容物進(jìn)行的代謝組學(xué)分析，進(jìn)一步確定了Faecalibacterium菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（包括丙酸和丁酸）通過阻斷MAPK信號通路，抑制巨噬細(xì)胞M1極化和中性粒細(xì)胞浸潤，從而預(yù)防了隨后的致死性炎癥。

GV-971重塑腸道菌群