要站在巨人肩膀上。

       GLP-1雙雄司美格魯肽和替爾泊肽，2024年合計(jì)銷售額將突破400億美元，由此催生的增肌藥物市場(chǎng)需求也是巨大的。

       禮來(lái)手握下一代藥王替爾泊肽，與之合作的CDMO、Biotech皆成贏家。禮來(lái)正急切尋找替爾泊肽的伴侶藥物，ActRII抗體成為最佳選擇之一。

       一家中國(guó)Biotech站到禮來(lái)肩上。

       禮來(lái)將負(fù)責(zé)在美國(guó)為來(lái)凱醫(yī)藥ActRII增肌減脂藥物L(fēng)AE102執(zhí)行一項(xiàng)I期臨床研究并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，而來(lái)凱醫(yī)藥保留LAE102的全球權(quán)益。這里面信息量好大，讓人一時(shí)緩不過(guò)來(lái)。

       禮來(lái)為何如此看重ActRII增肌減脂藥物？在重金收購(gòu)全球進(jìn)度第一的Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）之后，又出錢出力為全球進(jìn)度第二的LAE102（ActRIIA單抗）做I期臨床，難道ActRIIA/B雙靶點(diǎn)還不如ActRIIA單靶點(diǎn)？

       LAE102命運(yùn)系于I期臨床數(shù)據(jù)，如果符合預(yù)期，來(lái)凱醫(yī)藥將收獲多大金額的BD交易？

ActRII通路中的重點(diǎn)藥物 據(jù)智慧芽

       超級(jí)身材的秘密

       ActRII牛不牛，先看比利時(shí)藍(lán)牛。

       比利時(shí)藍(lán)牛超級(jí)身材的秘密，源于生產(chǎn)肌肉生長(zhǎng)抑制素（GDF-8）的基因發(fā)生突變失效，從而產(chǎn)生更多肌纖維。而ActRII是GDF-8的主要受體，抑制ActRII有望達(dá)到比單純抑制GDF-8類似或更佳的增肌效果。

比利時(shí)藍(lán)牛，展示時(shí)會(huì)刮掉一片毛，直接呈現(xiàn)肌肉

       ActRII存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中，通過(guò)ActRII受體發(fā)出的信號(hào)會(huì)導(dǎo)致脂肪堆積和肌肉萎縮。脂肪組織中，通過(guò) ActRII 受體的激活素信號(hào)直接促進(jìn)脂質(zhì)儲(chǔ)存，是內(nèi)臟脂肪積累和肥胖的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，因而阻斷脂肪細(xì)胞中的ActRII信號(hào)傳導(dǎo)，可促進(jìn)脂肪代謝；肌肉組織中，通過(guò)ActRII受體發(fā)出的信號(hào)會(huì)抑制肌肉生長(zhǎng)并促進(jìn)肌肉萎縮，因而阻斷骨骼肌中的激活素信號(hào)傳導(dǎo)可以促進(jìn)肌肉再生?？傊?，阻斷ActRII 信號(hào)有望在減少脂肪堆積的同時(shí)，促進(jìn)肌肉增加。

       ActRII抗體是替爾泊肽的絕配，在增益減重效果同時(shí)，還能為GLP-1RA藥物造成肌肉流失的缺點(diǎn)打上補(bǔ)丁。多項(xiàng)臨床研究和回顧研究的結(jié)果表明，GLP-1RA藥物受試者減掉的體重中近20-40%為主要由肌肉質(zhì)量構(gòu)成的瘦體重（又稱去脂體重，Lean Mass），而肌肉流失會(huì)增肌患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。

       2023年7月，禮來(lái)以19.25億美元收購(gòu)Versanis Bio獲得ActRII增肌減脂藥物Bimagrumab。今年10月，禮來(lái)正式啟動(dòng)Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗(yàn)。

       在被禮來(lái)收購(gòu)前，Bimagrumab的IIa期臨床試驗(yàn)第48周數(shù)據(jù)顯示，可使受試者脂肪質(zhì)量減少20.5%（減重效果與替爾泊肽基本相當(dāng)），腰圍減少9.0厘米，瘦體重增加3.6%，而且患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重反彈。

       來(lái)凱醫(yī)藥創(chuàng)始人呂向陽(yáng)博士是Bimagrumab的共同發(fā)明人。

       藥王急尋伴侶

       呂向陽(yáng)對(duì)ActRII靶點(diǎn)研究已積累超過(guò)20年經(jīng)驗(yàn)，是全球權(quán)威專家。按照藥物迭代研發(fā)的特點(diǎn)，相比Bimagrumab，來(lái)凱醫(yī)藥LAE102在安全性和藥物機(jī)制方面應(yīng)有改進(jìn)，這可能也是吸引禮來(lái)兩邊下注的原因。

       改進(jìn)版

       盡管靶向ActRII受體能夠全面阻斷骨骼肌生長(zhǎng)抑制信號(hào)，但同時(shí)也會(huì)造成對(duì)多種配體的廣譜抑制，可能存在潛在的安全性隱患。

Bimagrumab臨床II期安全數(shù)據(jù)

       Bimagrumab的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，發(fā)生在治療早期，在IIa期臨床試驗(yàn)中，有5例患者（14%）因?yàn)椴涣际录鴮?dǎo)致研究終止。Bimagrumab是ActRIIA和ActRIIB雙靶點(diǎn)抑制劑，這些不良反應(yīng)到底是哪個(gè)靶點(diǎn)引起的？相信禮來(lái)也非常希望進(jìn)行更多驗(yàn)證，所以有意通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步比較。

       來(lái)凱醫(yī)藥基于ActRIIA/ActRIIB兩個(gè)Ⅱ型受體針對(duì)四個(gè)配體（ActivinA、ActivinB、GDF8、GDF11）的活性差異，以及整條通路在不同疾病中的作用，共布局3款A(yù)ctRII靶向藥物，LAE102（ActRIIA單抗）主攻增肌減脂，LAE103（ActRIIB單抗）、LAE123（ActRIIA/B單抗）適應(yīng)癥主要是肌肉萎縮癥及其他疾病適應(yīng)癥。

       根據(jù)來(lái)凱醫(yī)藥公布的DIO模型，LAE102和LAE103都對(duì)瘦體重有增加效果，而LAE102更顯著，并且LAE102與司美格魯肽可協(xié)同減脂。

       LAE102選擇單靶向ActRIIA，這種相比Bimagrumab的差異化設(shè)計(jì)，有可能達(dá)到安全性更佳、同時(shí)增肌減脂的效果。

       皮下注射

       ActRII抗體作為GLP-1RA伴侶藥物也應(yīng)該可以皮下注射。

       來(lái)凱醫(yī)藥則在今年10月啟動(dòng)了LAE102單次劑量遞增研究的皮下注射（SC）部分，目標(biāo)是2024年底前完成單次劑量遞增研究。

       與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對(duì)慢病患者長(zhǎng)期使用更有優(yōu)勢(shì)，也更易與GLP-GLP-1RA藥物聯(lián)用，對(duì)擁有GLP-1RA藥物的大藥企有更大吸引力。

       BD金額

       2024H1，全球25家Biotech被收購(gòu)，其中6起并購(gòu)案超過(guò)20億美元，15起并購(gòu)案超過(guò)10億美元。收購(gòu)Biotech的目標(biāo)，當(dāng)然是獲得對(duì)方的核心管線資產(chǎn)。

       在減重創(chuàng)新療法領(lǐng)域，MNC出手更重，也越來(lái)越早。去年，Bimagrumab被禮來(lái)收購(gòu)是在IIa期臨床完成、IIb期臨床入組的階段；今年10月，禮來(lái)14億美元布局雙靶點(diǎn)減重療法，在KeyBioscience的DACRA（胰淀素/降鈣素受體雙重激動(dòng)劑）新分子I期完成、II期還沒開始即出手。

       BD的臨床階段越來(lái)越靠前，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥項(xiàng)目出海也在體現(xiàn)這一趨勢(shì)。據(jù)國(guó)盛證券統(tǒng)計(jì)，2023年中國(guó)創(chuàng)新藥License-out，臨床前項(xiàng)目占比34%，I期臨床項(xiàng)目占比26%，上市后項(xiàng)目占比23%，II/III期臨床和申請(qǐng)上市階段占比均低于10%。

       據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)，靶向ActRII通路的減重藥物全球進(jìn)入臨床階段的僅有Bimagrumab和LAE102，稀缺資源引得禮來(lái)?yè)屜日嘉弧?/p>

       后GLP-1時(shí)代，龐大的增肌需求已不容置疑，ActRII抗體的增肌效果已由Bimagrumab驗(yàn)證，懸念是安全性還有待后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

       LAE102的I期臨床數(shù)據(jù)讀出至關(guān)重要，期待一個(gè)超級(jí)BD。

       來(lái)凱醫(yī)藥探索的是一種全新出海模式，MNC先點(diǎn)菜，再看數(shù)據(jù)買單，而Biotech高潛力管線資產(chǎn)在得到數(shù)據(jù)背書后，也有資格待價(jià)而沽。

       GLP-1賽道越來(lái)越卷，來(lái)凱醫(yī)藥示范的是一種參與熱門賽道的正確方式，增肌減脂將是GLP-1賽道差異化和新一代產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力的重點(diǎn)。