無限制的炎癥可能會導(dǎo)致宿主組織損傷，甚至引發(fā)自身免疫疾病。Toll樣受體（TLR）是免疫系統(tǒng)中重要的模式識別受體（PRR）之一，通過識別病原體相關(guān)分子模式來啟動固有免疫反應(yīng)。因此，必須精確地調(diào)控TLR及其下游信號通路，以防止免疫應(yīng)答失衡和免疫疾病的發(fā)生。然而，這一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)背后的分子機(jī)制尚未完全闡明。
2024年11月25日，曹雪濤院士團(tuán)隊在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA——Lnc-Atg16l1的莖環(huán)結(jié)構(gòu)變化促進(jìn)小鼠TLR-MyD88依賴性炎癥和自身免疫反應(yīng)。
這一發(fā)現(xiàn)為自體RNA的促炎功能提供了結(jié)構(gòu)依賴性的見解，并為與TLR相關(guān)的自身免疫疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
TLR7是重要的TLR成員，可識別外源單鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA），激活下游固有信號通路。TLR7激活誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生。然而，體內(nèi)TLR7信號的過度表達(dá)或異常激活被發(fā)現(xiàn)與包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
因此，闡明TLR7信號通路在體內(nèi)的調(diào)控及其潛在機(jī)制對于治療這些自身免疫性疾病至關(guān)重要。TLR7可以識別外源性富含GU的ssRNA，但調(diào)控TLR信號傳導(dǎo)尤其是TLR7和相關(guān)自身免疫性疾病的潛在內(nèi)源性RNA尚不清楚。
長鏈非編碼RNA（lncRNA）序列多樣、結(jié)構(gòu)靈活、分布廣泛，近年來被證明在炎癥中發(fā)揮重要作用。與蛋白質(zhì)相比，lncRNA在細(xì)胞過程中的功能更多地依賴于包括結(jié)構(gòu)在內(nèi)的內(nèi)在特性。之前的研究表明，RNA的結(jié)構(gòu)變化在細(xì)胞中具有不同的功能結(jié)果。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在多種改變（例如代謝重編程、表觀遺傳動力學(xué)和翻譯后修飾等）。因此，這些病理狀態(tài)有可能改變細(xì)胞內(nèi)RNA的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響TLR7信號傳導(dǎo)和TLR7相關(guān)自身免疫性疾病的進(jìn)展。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊使用iCLIP-seq和功能分析鑒定了一個與TLR7結(jié)合的lncRNA——Lnc-Atg16l1，它可以促進(jìn)TLR7和其他MyD88依賴的TLR信號傳導(dǎo)。
該研究證明Lnc-Atg16l1可以與活化的TLR7結(jié)合，并通過促進(jìn)TLR7和MyD88的相互作用增強(qiáng)TLR7信號通路和炎癥。該研究進(jìn)一步揭示了Lnc-Atg16l1的莖-環(huán)結(jié)構(gòu)（stem-loop structure）改變在促進(jìn)TLR7信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中得到了證實(shí)。
綜上所述，該研究揭示了自身RNA結(jié)構(gòu)如何影響固有感受器觸發(fā)固有反應(yīng)和自身炎癥的一般機(jī)制，并為控制TLR相關(guān)自身免疾病提供了潛在策略。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54674-4
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