GLP-1減重藥物的競爭已進入白熱化。

       如今，過去巨頭們以卷減重幅度來做出Me better以強化競爭優(yōu)勢，但這一方向能帶來的邊際效應(yīng)正在遞減，11月Viking Therapeutics公布的VK-2735減重幅度數(shù)據(jù)展現(xiàn)出“同類最佳”的潛質(zhì)，股價卻創(chuàng)下了今年三月份以來的最大單日下跌。

       當“更大幅度的減重”策略式微，GLP-1巨頭們?nèi)绾未虺霾町惢?ldquo;更健康的減重”成為了巨頭們當下更核心的迭代策略選擇，減脂增肌無疑是這個策略中的“種子選手”。肌肉流失是目前GLP-1藥物最常見的副作用之一，臨床研究表明：接受GLP-1藥物治療的患者，其肌肉流失速度遠快于通過飲食或運動減肥的人群，這導(dǎo)致潛在的骨折風險、心血管風險增加等各種健康問題。

       隨著巨頭們調(diào)轉(zhuǎn)槍頭和減脂增肌路線被臨床初步驗證，推動了近兩年來減脂增肌靶點管線的水漲船高，包括Scholar Rock在公布其MSTN抗體Apitegromab脊髓性肌萎縮癥三期數(shù)據(jù)后股價暴漲361.99%、禮來以19.25億美元收購核心管線為Bimagrumab（ActRIIA/ActRIIB抗體）的Versanis公司等。不過，這個賽道的“主升浪”遠遠未到來。2025年上半年之前，全球減脂增肌管線將井噴數(shù)個催化，禮來的Bimagrumab（以下簡稱：Bima）聯(lián)用司美格魯肽的二期臨床完成，再生元的Trevogrumab（MSTN）和Garetosmab（Activin A抗體）兩款藥物讀出二期數(shù)據(jù)，而Scholar Rock公司Apitegromab聯(lián)用GLP-1治療肥胖患者二期臨床也將公布數(shù)據(jù)，一旦出現(xiàn)超預(yù)期數(shù)據(jù)，板塊分子資產(chǎn)價值將出現(xiàn)極大攀升。

       國內(nèi)Biotech來凱醫(yī)藥，有望率先分享減脂增肌這一龐大全球市場的蛋糕。

       11月20日，來凱醫(yī)藥與禮來簽訂一項臨床合作協(xié)議，在來凱醫(yī)藥保留LAE102的全球權(quán)利背景下，LAE102在美國的一期研究將由禮來負責并承擔相關(guān)費用。精明的MNC可不會有什么無緣無故的愛，禮來和來凱醫(yī)藥這一臨床合作有望為首個國產(chǎn)減脂增肌藥物出海夯實穩(wěn)固的基礎(chǔ)。

       為什么LAE102能獲得禮來青睞？

       禮來作為已經(jīng)收購Bima入局減脂增肌賽道并取得領(lǐng)先位置的MNC，不可能坐視來凱醫(yī)藥這款潛在同類最佳的LAE102落入其他減肥藥物巨頭的手中。

       目前，全球進入臨床階段靶向ActRII受體的藥物僅有禮來的Bima和來凱醫(yī)藥的LAE102，其余在研臨床管線均靶向ActRII配體。研究表明，阻斷ActRII通路能抑制肌肉的萎縮，而ActRII的多個配體包括都被證明是骨骼肌負調(diào)控因子，阻斷受體的策略比只阻斷單類配體的策略在機理邏輯更加通順，療效大概率更加有效。

       針對阻斷ActRII受體的策略，來凱醫(yī)藥采取“多線出擊”的策略，除了備受矚目進入臨床階段LAE102（ActRIIB抗體）之外，針對ActRIIA/IIB雙靶點抗體LAE123在近日達到PCC要求，并正式進入IND支持性研究階段，加上此前已啟動的LAE103（ActRIIB選擇性抗體）的IND支持性研究，這樣公司在確保了領(lǐng)先優(yōu)勢和留出試錯空間的同時，能夠?qū)ctRII通路潛在適應(yīng)癥實現(xiàn)全面覆蓋。

       不僅因為機理上的邏輯通順，靶向ActRII受體藥物的成藥性層面同樣不存在太大問題。據(jù)禮來早前公布Bima的48周二期臨床針對75名2型糖尿病的超重或肥胖患者數(shù)據(jù)顯示：相比安慰劑，盡管Bima治療組的體重只下降了6.5%，但可促成患者約20.5%脂肪含量的丟失（媲美禮來Mounjaro的療效），并且增加3.6%的瘦體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bima治療組患者停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。

       盡管擁有強大的減重和增肌效果，Bima并非沒有缺點，這也給后來者指引出更多優(yōu)化或迭代的機會。諾華2021年在JAMA發(fā)表的Bima臨床數(shù)據(jù)顯示：其核心不良事件是輕度腹瀉(41% vs 11%)和肌肉痙攣(41% vs 3%)，尤其是首次給藥后腹瀉頻率最高，后逐漸減少；另外，上述提到的2型糖尿病合并肥胖患者的二期臨床試驗中有5名患者因為不良反應(yīng)事件導(dǎo)致研究中止，這也為后續(xù)Bima大樣本臨床增加了更多的不確定性。

       為什么來凱醫(yī)藥LAE102是潛在同類最佳的分子？

       1）臨床前和早期臨床指標支持：LAE102在臨床前就已經(jīng)展現(xiàn)出增加肌肉并減少脂肪的潛力，同時其與GLP-1受體激動劑可以進一步減少脂肪并顯著降低GLP-1受體激動劑帶來的肌肉損失。來凱醫(yī)藥此前公告披露，LAE102在臨床低劑量下就可以觀察到靶點結(jié)合的早期跡象和預(yù)期的PD生物標志物變化，這極大增加了LAE102讀出優(yōu)良早期臨床數(shù)據(jù)的可能性。

       2）ActRIIA與ActRIIB路線之爭不明確（強A或強B）：眾所周知Bima雖是同時靶向ActRIIA和ActRIIB的抗體，但其與ActRIIB受體的結(jié)合活性遠高于ActRIIA。盡管已有研究文獻中，myostatin在年輕肌肉中高表達并被認為在肌肉生長調(diào)控中的關(guān)鍵作用，而myostatin對ActRIIB的親和力高于ActRIIA，不過阻斷受體A還是阻斷受體B誰在減脂增肌中更有效，尚無定論。

       來凱醫(yī)藥公布的臨床前DIO模型（飲食誘導(dǎo)肥胖模型）數(shù)據(jù)顯示，LAE102對瘦體重（Lean mass）增加呈現(xiàn)出了明顯的效果，而公司另一款A(yù)ctRIIB選擇性抗體LAE103亦展出瘦體重增加的療效，且LAE102療效更強；在聯(lián)用司美格魯肽的DIO模型中，LAE102展現(xiàn)出了強勁的效果。這些數(shù)據(jù)結(jié)果都在扎實的支撐LAE102一躍成為賽道潛在同類最佳分子。

       3）皮下注射的便捷性：目前暢銷的GLP-1均為預(yù)充針皮下注射，皮下注射制劑的減重伴侶更便于減重患者聯(lián)合GLP-1使用。LAE02在一期臨床開啟了皮下注冊隊列，在全球臨床進度方面也是FIC的。

       另外，LAE102的潛力也可通過其他層面進行印證和初探，一方面來凱醫(yī)藥創(chuàng)始人呂向陽博士是Bima共同發(fā)明人，在ActRII研究領(lǐng)域超過20年經(jīng)驗，有更大概率做出Bima的Better。另一方面，從來凱醫(yī)藥全力推進LAE102進度、臨床執(zhí)行迅速等動作可看出，公司團隊對于LAE102有著充分的信心和把握。

       禮來，大Deal的創(chuàng)造者

       對于來凱醫(yī)藥而言，禮來是全球“唯二、最佳適配”的合作伙伴。

       縱觀禮來2023-2024年收購布局，以買“早”、買“新”、高溢價收購為主要特點。尤其在代謝領(lǐng)域，2023年7月禮來以19億美元收購VersanisBio，當時核心管線Bima處于2a期臨床完成/2b期入組的階段；2023年6月禮來以3.096億美元的總對價收購糖尿病細胞療法公司Sigilon，溢價超過400%，并且收購時Sigilon的核心管線剛剛進入臨床；而禮來最新與KeyBioscience達成總包14億美元的擴大合作，其治療肥胖和骨關(guān)節(jié)炎的核心管線雙淀粉降鈣素受體激動劑（DACRA）也剛剛完成臨床一期。如今來凱醫(yī)藥的LAE102所處的臨床早期階段，正好在禮來收購戰(zhàn)略的射程之內(nèi)。

       禮來與來凱醫(yī)藥關(guān)于LAE102的海外臨床合作，很難不讓投資者合理遐想：臨床合作只是“引子”，為了打下基礎(chǔ)，后續(xù)雙方有著進一步的潛在合作甚至達成M&A。

       這樣的猜測并非沒有依據(jù)，而是在全球MNC、Biopharma與Biotech合作中屢見不鮮。以禮來為例，其在早在2018年與Sigilon達成1型糖尿病治療的封裝細胞療法SIG-002管線開發(fā)合作（6300萬美元首付款+4.1億美元里程碑付款），5年之后用約3億美元將其收入囊中；再以Biontech與國內(nèi)Biotech普米斯合作為例，2023年11月首次達成關(guān)于PD-L1/VEGF雙抗PM8002的全球權(quán)益合作，一年之后普米斯被Biontech全資收購。

       不排除來凱醫(yī)藥和禮來的合作重走上述發(fā)展路徑，或許一切需要等待LAE102的臨床數(shù)據(jù)兌現(xiàn)。

       其次，不少投資者對禮來既收購Versanis又與來凱醫(yī)藥LAE102感到疑惑。實則兩項交易對于禮來而言并不沖突，MNC們不會“將雞蛋放在一個籃子里”，目前非常明顯的趨勢是禮來和諾和諾德都在圍繞GLP-1進行迭代和組合布局，旨在加強自身競爭優(yōu)勢，而“減脂增肌”這個迭代方向及ActRII通路成藥可行性得到驗證，所以禮來的雙布局一是“占位”思維，二是不放過這個通路主要研發(fā)路徑，成藥的分子或者FIC分子“一定要在我的體系內(nèi)”。

       同理，這種策略也在默沙東全力押注“IO+ADC”的布局中出現(xiàn)，其同時與第一三共、科倫博泰的ADC管線展開合作，力求網(wǎng)羅市面不同的靶點ADC。

       從另一個角度看，對于來凱醫(yī)藥而言，禮來是LAE102全球最 好的合作伙伴之一，主要基于三個層面：1）禮來作為擁有多款GLP-1藥物上市和在研的MNC，不僅在海外減重代謝類藥物臨床設(shè)計、臨床資源層面擁有豐富的經(jīng)驗和儲備。更重要的是，未來LAE102可以通過聯(lián)用禮來已上市GLP-1加速海外臨床開發(fā)，實現(xiàn)加速上市；2）禮來在減重領(lǐng)域的商業(yè)化能力無可置疑，LAE102作為“減重伴侶”的角色，與禮來體系內(nèi)GLP-1管線并非競爭而是協(xié)同關(guān)系，有望借GLP-1東風快速放量；3）禮來作為實力雄厚的MNC，后續(xù)大額引進LAE102又或是全資收購來凱，都具備可能性。

       作為投資者和觀察者，我們或許只需要等待LAE102即將出爐的國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，和來凱醫(yī)藥與禮來更進一步的后續(xù)合作。

       主動權(quán)握在來凱手里

       值得注意的是，盡管與巨頭禮來展開合作，但來凱醫(yī)藥是把“話事權(quán)”牢牢把握在自己手里。

       保留全球權(quán)益的海外臨床合作緊接著2.3億港元配售再融資，這一記組合拳，凸顯來凱醫(yī)藥的“做大做強”這單BD的決心。

       據(jù)國盛醫(yī)藥統(tǒng)計的2018年后國內(nèi)創(chuàng)新藥出海數(shù)據(jù)顯示，臨床前項目占比34-43%，一期臨床項目占比19-26%，上市后項目占比22%-23%，2/3期臨床和申請上市階段占比均小于10%。一般臨床推進到越后期階段，交易首付款金額更大，交易總額也更大。

       目前，來凱醫(yī)藥LAE102在國內(nèi)處于臨床一期（數(shù)據(jù)尚未讀出），在美國亦處于剛進入臨床的階段。

       而選擇臨床合作的方式等同于“借船加速發(fā)展”，一方面來凱醫(yī)藥借助禮來的資源實現(xiàn)LAE102在海外的臨床加速，并讓MNC自己做臨床驗證管線核心質(zhì)地，另一方面來凱醫(yī)藥能夠通過臨床合作這種方式以“時間換空間”，最大限度的平衡授權(quán)價值風險的配比，力求將管線賣出一個最優(yōu)的價格。

       不少投資者對此次配售的時機有所質(zhì)疑，實質(zhì)上這是最佳再融資的時間窗口之一。盡管來凱醫(yī)藥在再融資之前至少有2年現(xiàn)金流管道，但繼續(xù)增加現(xiàn)金儲備一來能夠給予公司更大的臨床戰(zhàn)略選擇余地（License Out或者繼續(xù)選擇推進國內(nèi)臨床），更重要的是現(xiàn)金儲備不足將不再成為潛在海外大買家壓價公司要價的核心理由，這也為來凱醫(yī)藥日后成交大額交易增添了更多的談判籌碼。

       同時，投資者可以發(fā)散的LAE102潛在交易對象不應(yīng)局限于禮來，諾和諾德、羅氏、阿斯利康等MNC體內(nèi)均有GLP-1產(chǎn)品管線，這些巨頭對減重伴侶、減脂增肌創(chuàng)新分子的興趣同樣不弱。

       曾有外媒消息爆料，去年最先和Versanis（Bima）談判深入的買家并不是禮來，而是另有其人，隨后被禮來高價截胡。

       所以，未來LAE102將以什么樣的價格BD、選擇授權(quán)給哪家MNC的主動權(quán)，還牢牢把握在來凱醫(yī)藥的手里，這為公司未來的長遠發(fā)展，增添了更多不同的可能性。

       從潛在交易類型可能性分析，除了BD管線之外，來凱醫(yī)藥像被Versanis一樣整體收購并非無可能，MNC酷愛收購平臺型Biotech，來凱醫(yī)藥圍繞ActRII受體阻斷策略，布局了包括LAE102、LAE103和LAE123一系列的“管線縱隊”，隨著未來LAE102早期數(shù)據(jù)兌現(xiàn)和LAE123的臨床前數(shù)據(jù)公布，來凱醫(yī)藥在Activin信號通路的平臺屬性或?qū)⒈粡婒炞C，這無疑彰顯公司的“平臺性”和巨大的收購價值。

       結(jié)語：隨著GLP-1藥物愈加廣泛的使用，可以預(yù)見患者減脂增肌的需求長線增長趨勢幾乎是確定的。來凱醫(yī)藥與禮來的臨床合作，相信只是中國Biotech分享全球減肥市場蛋糕的一個典型合作的縮影，不過其蘊含的遠期可能性，亦可能變成一個未來巨額的BD交易案例，又或是首個港股18A Biotech被收購的里程碑事件。