人口老齡化已成為全球普遍現(xiàn)象，衰老相關(guān)疾病的防治已成為亟待解決的關(guān)鍵社會(huì)問(wèn)題。伴隨著衰老過(guò)程，人類(lèi)患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有2/3的新發(fā)腫瘤患者的年齡大于65歲，衰老已成為腫瘤高發(fā)的關(guān)鍵因素。
目前普遍接受的觀點(diǎn)是個(gè)體衰老進(jìn)程會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和原癌基因的激活，進(jìn)而會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生癌前病變。此外，越來(lái)越多的報(bào)道指出，免疫衰老是衰老個(gè)體共有的生理現(xiàn)象，它是伴隨著年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的免疫系統(tǒng)的退行性改變，是導(dǎo)致個(gè)體“免疫力”下降，進(jìn)而誘發(fā)包括腫瘤等在內(nèi)的疾病的關(guān)鍵原因。其中，T細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞之一，尤其是CD8+T細(xì)胞作為抗腫瘤免疫的一線(xiàn)細(xì)胞，識(shí)別抗原后能直接對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。
但是，衰老是如何影響CD8+T細(xì)胞的功能及其介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的，機(jī)制尚不明確。
2024年11月26日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康所肖意傳研究員、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所鄭明月研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院羅清泉主任醫(yī)師及河北工程大學(xué)倪志宇教授等在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Age-related decline in CD8+ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，衰老會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境CD8+組織駐留記憶T（TRM）細(xì)胞潤(rùn)明顯減少，而這類(lèi)細(xì)胞亞群被認(rèn)為是具有高度抗腫瘤效應(yīng)的CD8+T細(xì)胞，這可能是衰老導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)為了研究衰老個(gè)體來(lái)源CD8+T細(xì)胞的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制，分選了年輕和衰老個(gè)體來(lái)源的CD8+T細(xì)胞并過(guò)繼轉(zhuǎn)移到Rag1-/-小鼠體內(nèi)并誘導(dǎo)皮下腫瘤，隨后對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，衰老組的TRM細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少。因此，研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，衰老個(gè)體來(lái)源的CD8+T細(xì)胞向TRM細(xì)胞分化的能力受到抑制，并通過(guò)體外分化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一猜想。
為了進(jìn)一步探究衰老導(dǎo)致TRM分化受到抑制的分子機(jī)制，通過(guò)多因素基因篩選發(fā)現(xiàn)，在老年個(gè)體來(lái)源CD8+T細(xì)胞中，E3泛素連接酶BFAR的高表達(dá)會(huì)抑制TRM細(xì)胞的產(chǎn)生；在機(jī)制方面，E3泛素連接酶BFAR可通過(guò)直接介導(dǎo)去泛素化酶USP39的泛素化并使其活化，進(jìn)而促進(jìn)USP39對(duì)JAK2的去泛素化，從而抑制了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)通路的激活，最終導(dǎo)致TRM的分化的降低及其介導(dǎo)的機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的缺陷。特異性在CD8+T細(xì)胞中敲除BFAR基因則顯著促進(jìn)了其在腫瘤微環(huán)境中向TRM的分化，進(jìn)而增強(qiáng)了其抗腫瘤的免疫功能。
鑒于BFAR的這一功能，研究團(tuán)隊(duì)利用前期開(kāi)發(fā)的TransformerCPI2.0模型結(jié)合分子對(duì)接篩選，獲得了特異性靶向BFAR的小分子抑制劑——iBFAR2。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證明該小分子抑制劑可以模擬BFAR敲除的表型，即可顯著促進(jìn)CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中向TRM的分化，由此增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，因此其可有效恢復(fù)老年個(gè)體來(lái)源的CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。
利用TransformerCPI2.0模型發(fā)現(xiàn)特異性靶向衰老機(jī)體CD8+T細(xì)胞新靶標(biāo)BFAR的抑制劑
靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷介導(dǎo)的免疫治療，已成為晚期腫瘤治療的新趨勢(shì)，但是其受益腫瘤患者有限，有相當(dāng)一部分晚期患者對(duì)此種療法并不敏感。已有研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞衰老和PD-1/PD-L1抗體介導(dǎo)的腫瘤免疫治療效果不佳有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，利用篩選獲得的BFAR小分子抑制劑iBFAR2可明顯增加PD-1抗體介導(dǎo)的免疫治療敏感性，且降低了高劑量PD-1抗體所引起的系統(tǒng)性炎癥的副作用。此外，iBFAR2還能有效抑制PD-1抗體抵抗腫瘤的生長(zhǎng)。因此，靶向BFAR不僅可以促進(jìn)老年個(gè)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，還可增敏PD-1抗體的腫瘤免疫治療效果，并為臨床PD-1療法抵抗患者的腫瘤免疫治療提供新的策略。
綜上所述，該研究揭示了衰老影響機(jī)體CD8+T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用和分子機(jī)理，對(duì)衰老個(gè)體和PD-1療法抵抗患者的腫瘤免疫防御能力缺陷的機(jī)制探究，進(jìn)行了重要的補(bǔ)充。BFAR作為衰老調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)，提示其對(duì)于臨床老年患者腫瘤免疫治療具有重要意義。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所副研究員裴思雨、博士生鄧修瑜，上海藥物所副研究員楊瑞瑞，上海市胸科醫(yī)院副研究員王慧和河北大學(xué)附屬醫(yī)院研究員史建紅為該論文的第一作者。上海營(yíng)養(yǎng)與健康所肖意傳研究員，上海藥物所鄭明月研究員，上海市胸科醫(yī)院羅清泉主任醫(yī)師和河北工程大學(xué)倪志宇教授為論文共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00746-5
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