全球腫瘤重磅炸彈Top10正在面臨前所未有的沖擊。

       如下圖所示，超過半數(shù)的Top10腫瘤藥物在未來5年內(nèi)將遭遇專利懸崖。

       更危險(xiǎn)的是，Top10的迭代藥物也正在摩拳擦掌，更有部分Top10藥物已經(jīng)在頭對(duì)頭臨床中被擊敗成為背景板。

       如今中國biotech/biopharma正在成為沖擊的“輔助力量”。2023年，中國腫瘤藥物臨床數(shù)量超過美國，而國外各大藥企近年來在國內(nèi)“批發(fā)”腫瘤管線的現(xiàn)象也在井噴?？梢灶A(yù)見的是，全球腫瘤重磅炸彈Top10的格局，未來將迎來一次大洗牌。

       PD-(L)1的時(shí)代將要過去？

       K藥被FDA獲批于2014年9月，O藥被FDA獲批于2015年4月，T藥（tecentriq）獲批于2016年，這也是上文所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物開始井噴，大家看到了PD-1能夠拓展的適應(yīng)癥之廣，并且能和諸多靶向藥，化療藥物聯(lián)用，是腫瘤治療藥物的全能之星。K藥能夠創(chuàng)造銷售額的奇跡，是其廣泛的適應(yīng)癥癌種決定的。

       但是，K藥被擊敗了，在最大的癌種之一——NSCLC的一線療法上，并且HR不是統(tǒng)計(jì)學(xué)擦邊意義的0.8左右，達(dá)到了0.51。如果要迭代PD-1類型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，需要的路徑有幾條：1）將PD-1和VEGF這類別的功能的抗體靶點(diǎn)進(jìn)行組合，然后在大癌種上做出比K藥更優(yōu)異的效果；2）將PD-1和CTLA-4、TIGIT、4-1BB這類同類型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行組合，然后做出比K藥更強(qiáng)的細(xì)胞免疫刺激效用，進(jìn)而做出更好的療效；3）當(dāng)然，目前還有第三條更新的路——信達(dá)的IBI-363，一款全新的融合蛋白，主要針對(duì)PD-1和IL-2 biaα兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行組合，現(xiàn)在來看能夠打出非常不錯(cuò)的對(duì)T細(xì)胞刺激的“戰(zhàn)績”。

       如前文所說，目前國內(nèi)biotech/biopharma們?cè)谀[瘤領(lǐng)域的布局已經(jīng)到了不容忽視的程度，這個(gè)時(shí)代，中國的biotech將會(huì)在全球腫瘤管線中占有舉足輕重的作用。根據(jù)IQVIA發(fā)布的《Global Oncology Trends 2024》，2023年位于中國總部的藥企開啟的腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)已經(jīng)超過了美國：中國占比35%，美國占比34%。而在五年前，這個(gè)數(shù)字僅僅是20%，2008年，這個(gè)數(shù)字僅僅是1%。

（圖片來源：Global Oncology Trends 2024）

       國內(nèi)Biotech如康方生物在把握PD-1藥物的迭代趨勢(shì)占盡先機(jī)，布局AK112和AK104撐起了一片天，連胰腺癌這個(gè)K藥沒涉及的幾乎是免疫療法的無人區(qū)，AK104都有涉及。而AK112更是在國內(nèi)以頭對(duì)頭三期臨床戰(zhàn)勝了K要進(jìn)行了真正意義上系統(tǒng)性的迭代，同時(shí)借助各方優(yōu)勢(shì)進(jìn)行募資進(jìn)而擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥，以求更進(jìn)一步。檢索clinical trial網(wǎng)站，AK112的臨床數(shù)量有著46項(xiàng)。

       因?yàn)锳K112所展現(xiàn)出的潛力，該靶點(diǎn)的雙抗已經(jīng)到了近乎需要腫瘤布局pharma們?nèi)耸忠粋€(gè)的程度，最值得關(guān)注的是BD普米斯PM8002的BioNTech，在最新的研發(fā)日PPT中，BioNTech將其形容為之后腫瘤戰(zhàn)略的骨干，足見其對(duì)該藥物的信心；而K藥的權(quán)益所有者默沙東都在中國BD了禮新的PD-1×VEGF雙抗，足以見MNC對(duì)該路線認(rèn)可。

       除了在雙抗上布局之外，MNC們也在做著其它的努力盡全力為重磅炸彈續(xù)命。例如近日K藥皮下制劑的III期臨床大獲成功。除了K藥之外，O藥的皮下版本III期臨床在今年1月公布，F(xiàn)DA的PDUFA日期也提前到了今年年底。而T藥的皮下版本則是三者中最快的，已經(jīng)于9月份被FDA獲批上市。

       開發(fā)不同劑型是一方面，購買ADC權(quán)益開發(fā)聯(lián)用策略則是另一方面：默沙東和BMS均在這上面得到了充分體現(xiàn)，默沙東于科倫博泰，BMS與百利天恒，都在ADC上進(jìn)行了大額BD，中國的創(chuàng)新藥，在某種程度上，正在海外幫助著重磅炸彈續(xù)命。

       高垂直度藥物進(jìn)展幾何

       高垂直度靶向藥引領(lǐng)了一個(gè)癌癥治療的時(shí)代，存在突變基因的情況下，靶向藥就是癌癥患者的救命神藥。其中最典型的自然是阿斯利康的第三代靶向藥奧希替尼，它于2015年上市，大大拓展了第一代靶向藥耐藥后肺癌患者的生存期。

       高垂直度藥物，未來要面臨的競爭并不小。奧希替尼被頭對(duì)頭擊敗擊敗就是一個(gè)強(qiáng)烈的信號(hào)：三代TKI雖然目前而言沒有下一代TKI迭代的壓力，但ADC和高垂直度雙抗療法的壓力已經(jīng)到來。在《盲盒開出王炸：肺癌領(lǐng)域大變天》對(duì)該次頭對(duì)頭臨床有著非常詳細(xì)的敘述：埃萬妥單抗＋拉澤替尼頭對(duì)頭奧希替尼成功做出了驚人的成績（mPFS：23.7 monthVS16.6 month），今年8月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼用于具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。

       其它高垂直度藥物呢？恩扎盧胺主要針對(duì)前列腺癌，是非常典型的雄激素受體拮抗劑，該藥面臨的一個(gè)最大問題是：專利將要到期。恩扎盧胺2012年FDA獲批上，2026年專利到期，而國內(nèi)的仿制藥已經(jīng)早早開始準(zhǔn)備沖擊該市場(chǎng)：2021年江蘇豪森藥業(yè)的仿制藥首先過評(píng)，此后，科倫，人福，齊魯?shù)仁熘膰鴥?nèi)大藥企都競相搶占該市場(chǎng)。截至2024年6月，已經(jīng)有5家藥企的恩扎盧胺仿制藥過評(píng)。

       當(dāng)然，其中的專利糾紛復(fù)雜原因較多，目前除了豪森之外，其它藥企的仿制藥并未開始銷售。但專利期一到，就會(huì)出現(xiàn)群狼撲食的景象。

（圖片來源：邴藥說）

       此外，在前列腺癌適應(yīng)癥上，核藥目前的影響力已經(jīng)到了不容忽視的程度。諾華的Pluvicto是FDA批準(zhǔn)的首 款用于治療這類mCRPC患者的靶向放射配體療法，與SOC（標(biāo)準(zhǔn)治療）相比，Pluvicto+SoC可顯著延長影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS，8.7vs3.4個(gè)月）和總生存期（OS，15.3vs11.3個(gè)月）。根據(jù)諾華2024年三季報(bào)，其前三季度，銷售額已經(jīng)突破10億美元，這僅是其上市的第二個(gè)完整年，同樣這也還只針對(duì)PSMA靶點(diǎn)敏感的部分前列腺癌患者人群。

       哌柏西利情況類似，它在中國的專利已經(jīng)于2023年到期，在第十批國采中過評(píng)企業(yè)達(dá)到了14家。不過它在海外的情況稍好，美國專利到期時(shí)間為2027年。這其實(shí)是輝瑞經(jīng)過非常慘烈的爭奪得來的：2019年，多家仿制藥商通知輝瑞，他們已申請(qǐng)Ibrance的仿制藥批準(zhǔn)，理由是該藥物的兩項(xiàng)關(guān)鍵專利無效，但輝瑞成功贏得了數(shù)年的延期至2027年。目前該藥的銷售額從2022年開始下滑，2023年已經(jīng)從2021年的54.3億美元下降到了約48億美元。2024年上半年，該藥銷售額又同比下滑約8%。

       如果把視野放的更遠(yuǎn)一些，乳腺癌和前列腺癌方向的小分子未來要面對(duì)的是PROTAC新型療法的劇烈沖擊。PROTAC療法在癌癥領(lǐng)域首先下手的就是乳腺癌和前列腺癌，其biotech前驅(qū)——Arvinas的主要布局管線便在于此：ARV-471主要布局乳腺癌，目前已進(jìn)入臨床III期階段；ARV-110和ARV-766主要布局前列腺癌。

       這是目前高垂直度小分子藥物面臨的現(xiàn)狀，銷售額高的重磅炸彈們面臨的圍剿，讓Pharma們一點(diǎn)都不敢掉以輕心。

       血液重磅炸彈的緊迫困境

       血液瘤藥物目前的緊迫程度，一點(diǎn)都不比實(shí)體瘤輕松。近端而言，新的BTK抑制劑正不斷擠占著市場(chǎng)，并且專利懸崖迫在眉睫；遠(yuǎn)端而言，CAR-T療法和TCE雙抗首先攻克的就是血液瘤，目前正在加速放量階段。

       首先是伊布替尼，它面臨的專利現(xiàn)狀可能稍好，根據(jù)艾伯維提交給美國證券交易委員會(huì)的文件中表示，由于之前與仿制藥制造商達(dá)成的和解，預(yù)計(jì)2032年Q2之前不會(huì)有任何 伊布替尼產(chǎn)品的仿制藥上市。不過它目前面臨的近憂，是新型BTK抑制劑的沖擊。

       伴隨著百濟(jì)神州的澤布替尼等藥物的市場(chǎng)沖擊，伊布替尼面臨市場(chǎng)格局迅速紅?；?。2021年，伊布替尼的銷售額達(dá)到了94億美元，此后便開始下滑，2022年其銷售額為83.52億美元，2023年，伊布替尼的銷售額略超60億美元。兩年時(shí)間，銷售額下降了超過三分之一。其中，阿卡替尼和澤布替尼等后起之秀不斷搶奪著伊布替尼的市場(chǎng)，后續(xù)的BTK抑制劑上，強(qiáng)生的第三代抑制劑Pirtobrutinib已經(jīng)于2023年由FDA加速獲批上市。

       來那度胺的藥物歷史在top10中算較為漫長的，它于2005年被FDA批準(zhǔn)，專利部分非常復(fù)雜，自2020年開始經(jīng)歷了數(shù)次的仿制與和解，目前有幾家廠商（例如Alvogen）正在有限制地生產(chǎn)仿制藥。當(dāng)然，該藥的銷售額下滑是必然趨勢(shì)。該藥2021年的全球銷售額達(dá)到了128.98億美元，2022年的銷售額跌到了100億美元以下，為99.78億美元，2023年的銷售額則腰斬了三分之一以上，在60億美元左右。

       強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗在全球布局來看，專利壓力倒是沒有太大：它的原研方Genmab在美國等地的專利將在20年代末，30年代初到期。但該藥物受到的新型大分子療法的沖擊是巨大的：它的主打適應(yīng)癥是多發(fā)性骨髓瘤，這也是現(xiàn)在無論是TCE還是CAR-T都在重點(diǎn)突破的方向。

       哪怕不提中國近期海量的骨髓瘤TCE雙抗的NewCO交易，就是強(qiáng)生自家，也在積極布局下一代的療法：強(qiáng)生下一代的多發(fā)性骨髓瘤療法，一項(xiàng)是與傳奇生物合作的CAR-T藥物西達(dá)基奧侖賽，一項(xiàng)是BCMA×CD3的TCE雙抗Teclistamab，強(qiáng)生分別給了二者50億美金以上的銷售峰值。

       血液瘤的緊迫困境或許更加體現(xiàn)在CAR-T和雙抗/三抗的新型療法上，近期內(nèi)從嘉和生物的NewCo交易開始，中國共發(fā)生了六起相關(guān)雙抗/三抗的NewCo交易，國外的瘋搶是血液瘤領(lǐng)域大分子藥物加速迭代的加急奏鳴曲。

       結(jié)語：藥王不可能永遠(yuǎn)是藥王，目前全球腫瘤藥物市場(chǎng)需要正視的一個(gè)問題是：又快、又好和性價(jià)比高中國創(chuàng)新分子的入場(chǎng)，它研發(fā)方面大規(guī)模批量創(chuàng)新將會(huì)大大加速腫瘤藥物迭代的進(jìn)度。而有關(guān)于中國的BD交易數(shù)量井噴，則是最 好的體現(xiàn)。