胚胎發(fā)育中，三胚層的細(xì)胞大量增殖分化，產(chǎn)生各種不同功能的細(xì)胞，形成組織器官。在此過程中，組織維持其干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性面臨巨大挑戰(zhàn)。發(fā)育器官組織微環(huán)境如何形成和傳遞信號(hào)，激活干細(xì)胞內(nèi)源性的基因組穩(wěn)定機(jī)制目前尚不清楚；該保護(hù)機(jī)制不足或異常如何導(dǎo)致發(fā)育相關(guān)疾病（如兒童腫瘤）的發(fā)生，也亟待研究。
2024年12月5日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院洪登禮團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A 的研究論文。
該研究以胚胎造血發(fā)育為模型，揭示了胚胎發(fā)育組織維持干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性及胚胎發(fā)育相關(guān)疾病起源的機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)先建立肝細(xì)胞示蹤和敲除小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，在胎兒肝臟（胎肝）發(fā)育早期，大量造血干/祖細(xì)胞（HSPC）由胎盤遷移至胎肝，而此時(shí)肝細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少。如此肝細(xì)胞的“滯后”發(fā)育，使大量剛遷入的HSPC得不到有效的微環(huán)境保護(hù)，導(dǎo)致其基因組不穩(wěn)定；在受到基因毒性物質(zhì)刺激時(shí)，易產(chǎn)生DNA斷裂和突變，啟動(dòng)白血病的發(fā)生。隨著胎肝發(fā)育進(jìn)行，肝細(xì)胞數(shù)量增多，HSPC的基因組穩(wěn)定性增強(qiáng)。
通過胎肝肝細(xì)胞與HSPC體外共培養(yǎng)證實(shí)，肝細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子保護(hù)HSPC的基因組。對(duì)肝細(xì)胞培養(yǎng)上清和胎肝組織進(jìn)行質(zhì)譜分析，鑒定到胎球蛋白A（fetuin-A）具有基因組保護(hù)作用。Fetua基因敲除的小鼠，胎肝中HSPC的基因組穩(wěn)定性顯著降低；將fetuin-A通過胎盤注射進(jìn)入肝臟后，HSPC的基因組穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)，由此證明了肝細(xì)胞通過分泌fetuin-A保護(hù)HSPC的基因組。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，fetuin-A結(jié)合到HSPC表面的TLR4受體，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上調(diào)核酸解旋酶BLM的表達(dá)，通過解除HSPC因復(fù)制轉(zhuǎn)錄沖突產(chǎn)生的R-loop結(jié)構(gòu)，維持HSPC的基因組穩(wěn)定性。通過R loop測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，R loop主要富集在造血調(diào)控和白血病突變常累及的基因上。Fetua基因敲除后，這些基因上的R loop水平顯著增高，敲除小鼠對(duì)白血病明顯易感。
同樣的保護(hù)機(jī)制，在人類胎肝中也得到驗(yàn)證；并且，在胎肝發(fā)育的早期（前三個(gè)月）此保護(hù)機(jī)制同樣缺乏，HSPC對(duì)基因毒物損傷非常敏感。進(jìn)一步檢測(cè)嬰兒患者骨髓血血清中fetuin-A濃度，發(fā)現(xiàn)白血病組明顯低于良性組，證明低濃度fetuin-A與兒童白血病的發(fā)生密切相關(guān)。
綜上所述，該研究首次揭示了胚胎發(fā)育組織保護(hù)其干細(xì)胞基因組的機(jī)制，并證明該機(jī)制與發(fā)育疾?。ㄈ鐑和[瘤）的發(fā)生密切相關(guān)（如圖1）。該研究將為進(jìn)一步研究發(fā)育疾病的發(fā)病學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)提供重要的理論和實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)?；谒沂緳C(jī)制，研究人員可以開發(fā)預(yù)測(cè)和預(yù)防兒童白血病發(fā)生的試劑盒和藥品。
圖1：珊瑚礁（胎肝）為魚類（造血干祖細(xì)胞）提供了良好的棲息地，以抵御鯊魚（基因毒物）的攻擊。當(dāng)珊瑚（肝細(xì)胞）數(shù)量較少時(shí)（胎肝發(fā)育早期），珊瑚礁的保護(hù)作用不足，鯊魚會(huì)對(duì)魚類構(gòu)成威脅（兒童白血病發(fā)生）。
上海交大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院助理研究員郭曉林博士、博士研究生王一丁和劉彥君為論文的共同第一作者，洪登禮研究員為論文的通訊作者。同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科李懷芳主任和初磊博士、上海交大醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心朱華博士、武漢大學(xué)李國紅教授、倫敦大學(xué)學(xué)院Tariq Enver教授、北京大學(xué)白凡教授、武漢大學(xué)陳亮教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳國強(qiáng)院士、上海交大醫(yī)學(xué)院陳磊教授、中國科學(xué)院惠利健教授，復(fù)旦大學(xué)徐國良院士，對(duì)研究給予了指導(dǎo)、合作和支持。該研究得到了國自然重點(diǎn)項(xiàng)目，國自然國際合作重點(diǎn)項(xiàng)目，國自然聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目、上海高水平地方高校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08307-x
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